Реатаз

Другие названия и синонимы

Reyataz.

Реатаз

Действующие вещества

• Атазанавир (150 мг)

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз

Реатаз

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Атазанавир Канон
• АТАЗАНАВИР-НАНОЛЕК
• Атазанавир-КРКА
• Атазанавир-ТЛ
• Атазанавир

Аналоги по действию

• Калетра [Лопинавир + Ритонавир Лопинавир, Ритонавир]
• Ралтегравир калия [Ралтегравир]
• Диданозин-натив [Диданозин]
• ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК [Дарунавир]

ATX код

J05AE08 Атазанавир.

Реатаз

Используется в лечении

• B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы, 150 мг. Твердые желатиновые, № 1. Крышечка капсулы - синяя непрозрачная, корпус капсулы - зеленовато-голубой непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «150mg» и голубым - «3624».
Капсулы, 200 мг. Твердые желатиновые, № 0. Крышечка капсулы - синяя непрозрачная, корпус капсулы - синий непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «200mg», «3631».
Капсулы, 300 мг. Твердые желатиновые, № 00. Крышечка капсулы - красного цвета, корпус капсулы - синего цвета. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «300mg», «3622».
Содержимое капсул. Смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
Капсулы, 150 мг, 200 мг. По 6 капс. в Al/Al блистере. По 10 блистеров помещают в пачку картонную.
Капсулы, 300 мг. По 30 капс. во флаконе из ПЭ высокого давления, укупоренном полипропиленовой крышкой с алюминиевой прокладкой с защитой от вскрытия детьми. По 1 флакону помещают в пачку картонную.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противовирусное.

Фармакодинамика

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).
Резистентность и перекрестная резистентность.
Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.
Резистентность in vitro (в культуре клеток). Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз. Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.
Резистентность in vivo. Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию:
Реатаз 400 мг (без ритонавира).
Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.
Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг.
Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (или атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 нед после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию:
Реатаз или Реатаз/ритонавир.
В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й нед у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.
Абсорбция. При длительном приеме препарата Реатаз в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легко усвояемой пищи maxCmax атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4- и 8-м днями приема.
Влияние пищи. Применение препарата Реатаз вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации Реатаз/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.
Распределение. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.
Метаболизм. Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента сYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение. После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 и 7% введенной дозы. Средний 1/2T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;
Комбинация Реатаз/ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Реатаз в комбинации с астемизолом. Терфенадином. Цизапридом. Пимозидом. Бепридилом. Хинидином. Триазоламом. Мидазоламом (для приема внутрь). Производными эрготамина (особенно эрготамином. Дигидроэрготамином. Эргометрином. Метилэргометрином). Препаратами зверобоя продырявленного. Ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином. Ловастатином). Индинавиром. Иринотеканом. Рифампицином. Алфузозином. Силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии). Салметеролом;
Комбинация Реатаз/ритонавир совместно с хинидином;
Детский возраст до 6 лет.
С осторожностью. Сахарный диабет. Гипергликемия. Дислипидемия. Гипербилирубинемия. Нефролитиаз. Вирусные гепатиты. Хронический активный гепатит. Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (для атазанавира). Печеночная недостаточность слабой степени тяжести (для комбинации атазанавир/ритонавир). Гемофилия А и В. Синдром врожденного удлинения интервала PR. Синдром врожденного удлинения интервала QT. Повышенная кислотность желудочного сока. Совместное применение с невирапином. Эфавирензом. ГКС.

При беременности и кормлении грудью

Реатаз должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.
Во время беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз в дозе 300 мг вместе со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Корректировка дозы обычно не требуется, однако для женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, во II и III триместрах беременности, если препарат Реатаз назначается совместно с тенофовиром или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, рекомендуемая доза препарата Реатаз составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира 1 раз в день. Данных по одновременному применению препарата Реатаз, тенофовира и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, недостаточно.
В послеродовом периоде не требуется корректировка дозы, однако следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций, возможно повышение концентрации препарата в плазме крови в течение первых 2 мес после родов. Неизвестно, способствует ли применение препарата матерью во время беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому следует обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде. Также нет данных о том, проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка кормить грудью при применении препарата не следует.

Способ применения и дозы

Внутрь (в составе комбинированной терапии).
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.
Эффективность и безопасность применения препарата Реатаз в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут, может изменить профиль безопасности препарата Реатаз, поэтому оно не рекомендуется.
Взрослые.
Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию:
- Реатаз 400 мг один раз в день во время еды;
- Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды.
Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию:
Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды.
Применение препарата Реатаз без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.
Дети.
Дозы препарата Реатаз для детей от 6 лет и старше рассчитываются по массе тела ( см таблицу ниже); дозы для детей не должны превышать доз, применяемых для лечения взрослых пациентов. Капсулы Реатаз назначаются детям в комбинации с ритонавиром (в форме капсул или таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно, один раз в день во время еды.
Таблица.
Расчет доз препарата Реатаз для детей по массе тела.

Детям в возрасте 13 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавшим антиретровирусную терапию и не переносящим ритонавир, назначают препарат Реатаз (без ритонавира) в дозе 400 мг в день во время еды.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию, препарат Реатаз 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Реатаз назначать не следует.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Реатаз без ритонавира пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. При печеночной недостаточности средней степени, рекомендуется снизить дозу до 300 мг один раз в день. Реатаз при любых режимах дозирования не следует применять при тяжелой степени печеночной недостаточности. Применение препарата Реатаз в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому данную комбинацию не следует использовать у этих пациентов.
Пожилые пациенты. Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Комбинированная терапия.
Диданозин следует принимать натощак, а Реатаз. Во время приема пищи, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приема препарата Реатаз с пищей.
Тенофовир. Рекомендуется применение комбинации Реатаз 300 мг и ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром 300 мг (все препараты следует принимать один раз в день во время приема пищи). Применение препарата Реатаз (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется.

Побочные эффекты

Взрослые.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10%) и возможно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).
Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.
Условные обозначения встречаемости НЯ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Со стороны иммунной системы. Нечасто - аллергические реакции.
Со стороны ЦНС. Часто - головная боль, нечасто - периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.
Со стороны мочевыделителъной системы. Нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко - боли в области почек.
Со стороны органов чувств. Часто - желтушность склер.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - гинекомастия.
Со стороны ССС: нечасто - повышение АД, обморок, редко - отеки, учащенное сердцебиение. Постмаркетинговые данные (частота не установлена) - AV блокада 2-й и 3-й степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа torsade des pointes.
Со стороны респираторной системы. Нечасто - одышка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - холелитиаз; нечасто - гепатит; редко - гепатоспленомегалия, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - холелитиаз, холецистит, холестаз.
Расстройства общего характера. Часто - общая слабость, усталость; нечасто - боли в груди, лихорадка, общее недомогание. Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы. Наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5 %), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.
Дети.
Профиль безопасности препарата Реатаз у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, повышение температуры тела, желтуха, пожелтение склер, сыпь, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боли в конечностях, заложенность носа, болезненность при глотании, одышка, жидкие выделения из носа. В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV блокада 2-й степени.
Наиболее распространенными отклонениями лабораторных показателей 3-й и 4-й степени у детей были: повышение общего билирубина (≥3,2 мг/дл; 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%).

Взаимодействие

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента сYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение препарата Реатаз и других препаратов с теми же путями метаболизма (БКК, некоторые ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить концентрацию одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение препарата Реатаз и препаратов, индуцирующих изофермент сYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение препарата Реатаз и препаратов, ингибирующих изофермент сYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Выраженность изофермент сYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме препарата Реатаз с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента сYP3A4. Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.
Препараты, которые не следует назначать совместно с препаратом Реатаз.
Хинидин. Применение вместе с комбинацией Реатаз/ритонавир противопоказано в связи с риском серьезных и угрожающих жизни аритмий.
Рифампицин. При совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Реатаз. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.
Иринотекан. Атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное применение с атазанавира с иринотеканом противопоказано.
Бепридил. В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано.
Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон.
Цизаприд. В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано.
Ловастатин, симвастатин. Повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Ингаляционные бета2-адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны ССС, свойственных салметеролу, в тч удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и препарата Реатаз не рекомендуется.
Пимозид. В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано.
Индинавир. Комбинированное применение с препаратом Реатаз не рекомендуется, оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию.
Мидазолам, триазолам. Совместное применение с препаратом Реатаз противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.
Варфарин. При совместном применении с препаратом Реатаз повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Комбинация с препаратом Реатаз противопоказана, концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.
Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями.
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Диданозин. Применение покрытых кишечнорастворимой оболочкой капсул диданозина вместе с препаратом Реатазили с препаратами Реатаз и/или ритонавир и пищей уменьшает биодоступность диданозина.
Диданозин следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Тенофовир. Снижает активность атазанавира при одновременном применении; атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приемом тенофовира, в тч действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Эфавиренз. Комбинированная терапия препаратами Реатаз и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Реатаз, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее использовать только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом Реатаз 400 мг и ритонавир 100 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз - натощак, перед сном.
Невирапин. Невирапин, являясь индуктором изофермента сYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы.
Боцепревир. При совместном применении препарата Реатаз 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в день с боцепревиром в дозе 800 мг три раза в день концентрация атазанавира в крови снижается, в то время как концентрация боцепревира существенно не изменяется.
Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы). Эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Реатаз. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.
Ритонавир. При совместном применении с препаратом Реатаз концентрация атазанавира увеличивается.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Одновременное применение комбинации Реатаз/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Другие препараты.
Антациды и буферные препараты. При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Реатаз следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов.
Антиаритмические препараты.
Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин. При одновременном применении с препаратом Реатаз возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме.
Комбинация Реатаз/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).
Бета-адреноблокаторы.
Атенолол. При одновременном применении препарата Реатаз с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекция режима дозирования не требуется.
БКК.
Дилтиазем. Совместное применение с препаратом Реатаз приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболитадезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.
Другие БКК, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил. Следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы БКК, контроль ЭКГ.
Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан). Бозентан метаболизируется посредством изофермента сYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении препарата Реатаз с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация Реатаз/бозентан может применяться только с ритонавиром.
Ниже приводятся режимы дозирования.
1. Назначение бозентана пациентам, принимающим Реатаз/ритонавир в течение не менее 10 сут: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
2. Назначение комбинации Реатаз/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приема комбинации Реатаз/ритонавир. Не ранее чем по прошествии 10 сут после начала приема комбинации Реатаз/ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Аторвастатин. При совместном применении с препаратом Реатаз действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность. Следует использовать наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с препаратом Реатаз или Реатаз/ритонавир.
Правастатин, флувастатин. Потенциал взаимодействий в комбинациях с препаратом Реатаз или Реатаз/ритонавир неизвестен.
Ингибиторы протонной помпы. Во время лечения препаратом Реатаз ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано.
При совместном применении препарата Реатаз 400 мг или комбинации Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) концентрации атазанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентости.
Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется назначать комбинацию Реатаз 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется назначать омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: концентрация атазанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении препарата Реатаз 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапии, Реатаз 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.
Альтернативно Реатаз 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно Реатаз 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации Реатаз/ритонавир и тенофовир с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов следует использовать следующий режим дозирования: Реатаз 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата Реатаз возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций.
Антидепрессанты.
Трициклические антидепрессанты. При совместном применении препарата Реатаз с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Реатаз.
Тразодон. При совместном применении тразодона с препаратом Реатаз или с комбинацией Реатаз/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении АД и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента СУРЗА4, такими как Реатаз, следует использовать меньшие дозы тразодона.
Бензодиазепины.
Мидазолам. Метаболизируется изоферментом сYP3A4. Несмотря на то что исследований не проводилось, при совместном применении препарата Реатаз и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение препарата Реатаз совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании препарата Реатаз с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении препарата Реатаз с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.
Макролидные антибиотики.
Кларитромицин. При совместном применении кларитромицина с препаратом Реатаз концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение QT-интервала, поэтому доза антибиотика должна быть снижена на 50%.
Пероральные контрацептивы. Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат - при совместном применении с препаратом Реатаз концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают.
Совместное применение комбинации Реатаз/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации Реатаз/ритонавир рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется Реатаз без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении препарата Реатаз и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестогенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции.
Совместное применение препарата Реатаз или комбинации Реатаз/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не следует использовать в сочетании с препаратом Реатаз.
Препараты для лечения подагры (колхицин). Колхицин является субстратом изофермента сYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Реатаз. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с препаратом Реатаз приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг - 1-й прием, затем 0,3 мг через час после первого приема. Нельзя использовать данную схему более 3 сут.
Профилактика острых приступов подагры.
- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день;
- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, следует снизить дозу до 0,3 мг через день.
Семейная сред