Efavirenz.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз || Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AG03 Эфавиренз.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «Н» на одной стороне и гравировкой «4» на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.
При производстве на Хетеро Лабс Лимитед.
30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запечатанный алюминиевой фольгой, с навинчивающейся крышкой. Флакон вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
При производстве, расфасовке и упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА».
30 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления (ПЭНД), укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия, или в банке импортной из полиэтилена высокой плотности (HDPE), укупоренной крышкой из полиэтилена низкой плотности (LDPE) с контролем первого вскрытия.
Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или амортизатором. 1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Действующее вещество:
Эфавиренз - 600,00 мг;
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая - 300,00 мг, гипролоза - 33,75 мг, натрия лаурилсульфат - 33,75 мг, лактозы моногидрат - 315,00 мг, кроскармеллоза натрия - 54,00 мг, магния стеарат - 13,50 мг;
Оболочка:
Гипромеллоза - 16,87 мг, титана диоксид - 6,42 мг, макрогол
1,69 мг, краситель железа оксид желтый - 2,02 мг.
Всасывание.
После перорального приема разовой дозы от 100 до 1600 мг максимальная концентрация (maxCmax) эфавиренза в плазме достигалась через 5 ч и составляла 1,6-9,1 мкмоль/л. Дозозависимое увеличение maxCmax и площади под кривой «концентрация‑время» (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; это увеличение меньше пропорционального, что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Время достижения сmax.
Не изменялось после многократного приема, а равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели maxCmax, минимальной концентрации (Cmin) и AUC имели линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг.
Влияние пищи на всасывание.
При однократном приеме здоровыми добровольцами однократной дозы эфавиренза 600 мг при приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (около 1000 ккал, 50-60% калорий за счет жира) наблюдалось увеличение AUC на 28%.
И maxCmax на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.
Распределение.
Связь с белками плазмы крови - 99,5-99,75% (преимущественно с альбумином).
Концентрация в спинномозговой жидкости - 0,26-1,19% (в среднем 0,69%) от таковой в плазме достигается при приеме ВИЧ-инфицированными пациентами эфавиренза в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение месяца, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме.
Метаболизм.
Метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты сYP3A4 и сYP2В6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2C19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент сYP2E1 и ингибировал изоферменты сYP2D6 и сYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента сYP2В6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.
Эфавиренз индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450, изоферменты сYP3A4 и сYP2В6, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма.
Многократный прием доз 200-400 мг в сутки в течение 10 дней вызывает его кумуляцию в меньшей, чем ожидается степени (на 22-42% меньше), и с более коротким конечным периодом полувыведения (Т1/2) - 40-55 ч после многократных приемов (Т1/2 разовой дозы - 52-76 ч). Степень индукции изофермента сYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат‑глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.
В исследованиях in vitro >in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты сYP2C9, сYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение.
Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% дозы выводится через почки в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Нарушение функции печени.
При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд‑Пью) на фармакокинетику эфавиренза.
Нарушение функции почек.
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.
Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст.
Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности. Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов старше 65 лет не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет или весом менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось.
Механизм действия.
Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК‑полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.
Противовирусная активность.
Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.
Резистентность:
Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100‑кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.
Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90%.
Пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрестная резистентность.
Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.
Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе.
Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмом действия.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей весом более 40 кг в составе комбинированной противовирусной терапии.
Повышенная чувствительность к эфавирензу и любому другому компоненту препарата.
Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью).
Вес менее 40 кг.
Одновременный прием терфенадина. Астемизола. Цизаприда. Мидазолама. Триазолама. Пимозида. Бепридила. Алкалоидов спорыньи (эрготамин. Дигидроэрготамин. Эргоновин. Метилэргоновин) (конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом сYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений. В тч.
Аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
Одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения. Содержащими Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
С осторожностью.
Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики.
Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты, имеющие судороги в анамнезе.
Пациенты. Получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени. Такие как фенитоин. Карбамазепин. Фенобарбитал. Вальпроевая кислота. Вигабатрин.
Одновременное применение с атазанавиром, дарунавиром.
При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы).
Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.
Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличение частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.
Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования на животных показали, что эфавиренз может выделяться с грудным молоком, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ‑инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.
Взрослым и детям весом более 40 кг рекомендуемая доза эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ), с ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП) или без них, составляет 600 мг внутрь один раз в день.
Одновременный прием эфавиренза с пищей может привести к увеличению частоты побочных реакций, рекомендуется принимать эфавиренз натощак. Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются, рекомендуется принимать препарат перед сном.
Коррекция доз.
Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг* 1 раз в сутки (* таблетки с низкой доза эфавиренза в РФ не зарегистрированы). После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг).
Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.
Печеночная недостаточность:
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуется принимать обычную дозу эфавиренза, без коррекции, однако, они должны находиться под тщательным наблюдением для контроля возникновения дозозависимых побочных реакций, особенно со стороны нервной системы. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степенью тяжести (класс В по Чайлд-Пью) не рекомендуется применение эфавиренза, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд‑Пью) эфавиренз противопоказан.
Побочные эффекты классифицируются по частоте развития:
Очень часто (≥10%), часто (≥1% и Со стороны нервной системы:
Часто. Нарушение мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, снижение концентрации внимания; нечасто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата.
Со стороны психики:
Часто. Патология сновидений, тревога, депрессия, бессонница; нечасто.
- склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, паранойя, психоз, суицидальные мысли, суицидальная попытка; редко (связь возникновения данных эффектов с приемом эфавиренза не установлена) - бредовые состояния, невроз, завершенные самоубийства.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто
Гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения:
Нечасто. Нечеткость зрительного восприятия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто. Вертиго, шум в ушах.
Со стороны сосудов:
Нечасто. «приливы».
Крови к коже лица.
Со стороны пищеварительной системы:
Часто. Боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто.
- панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто. Острый гепатит;
Редко - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто.
- сыпь; часто - кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона; редко
Фотоаллергический дерматит.
Со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто. Гинекомастия.
Со стороны обмена веществ и питания:
Часто
Гипертриглицеридемия; нечасто
Гиперхолестеринемия.
Лабораторные показатели:
Часто. Повышение активности «печеночных» трансаминаз - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма‑глутамилтрансферазы (ГГТ), амилазы. В некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и липопротеинов высокой плотности на 10-20%.
Общие нарушения:
Часто. Повышенная утомляемость.
Описание отдельных нежелательных явлений представлено в разделе «Особые указания».
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляцию жира в задней части шеи («горб буйвола»). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Синдром восстановления иммунитета.
Наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на негативные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении.
Аутоиммунные заболевания.
(такие как болезнь Грейвса), наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичной течение.
Остеонекроз:
Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена.
Дети и подростки:
Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение блокаторов Н1‑гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалось отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.
Пациенты с сопутствующим гепатитом В и С.
Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН (верхней границы нормы) наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7%.
Пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией, 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени.
Эфавиренз.
In vitro является индуктором изоферментов сYP3A4, сYP2В6 и UGT1A1, поэтому может снижать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, являющихся субстратами данных изоферментов.
Эфавиренз может быть индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP2C19, однако в исследованиях in vitro эфавиренз оказывал на них ингибирующее действие.
Концентрация эфавиренза может быть увеличена при совместном применении с лекарственными средствами (например, ритонавир) или с пищей (например, грейпфрутовый сок), которые ингибируют изоферменты сYP3A4 или сYP2В6.
Лекарственные средства, которые индуцируют данные ферменты, могут привести к снижению концентрации в плазме эфавиренза.
Экстракт Гинго Билоба индуцирует изоферменты сYP3A4 или сYP2В6 и может привести к снижению концентрации в плазме эфавиренза.
Противопоказанная комбинированная терапия.
Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни нежелательные явления.
Зверобой продырявленный:
Противопоказан одновременный прием эфавиренза и препаратов, содержащих зверобой, поскольку это может привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента сYP3A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности. Если пациент уже принимает Зверобой, необходимо приостановить его прием, проверить уровень вирусной нагрузки и концентрацию эфавиренза. Концентрация эфавиренза при отмене Зверобоя может быть повышена и, возможно, потребуется коррекция дозы.
Индуцирующий эффект Зверобоя может сохраняться в течение не менее 2-х недель после прекращения лечения.
Сопутствующие антиретровирусные препараты.
Ингибиторы протеазы.
Атазанавир:
Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением тщательного клинического мониторинга.
Дарунавир: одновременное применение с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг возможно один раз в день, при этом достигается сmin дарунавира. Применение эфавиренза в сочетании с дарунавиром/ритонавиром в дозе 600/100 мг возможно два раза в день. Данная комбинация должна использоваться с осторожностью.
Индинавир:
При назначении эфавиренза 600 мг один раз в сутки с индинавиром/ритонавиром 800/100 мг дважды в день AUC, maxCmax и сmin.
Индинавира снижались примерно на 25, 17 и 50% соответственно. Геометрически среднее значение сmin для индинавира (0,33 мг/л) при приеме ритонавира с эфавирензом был выше, чем базовое значение сmin.
(0,15 мг/л), когда принимался один индинавир в дозе 800 мг каждые 8 часов. Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекция дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ритонавиром. также сведения по ритонавиру.
Лопинавир/ритонавир:
При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Однако, следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной. Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/120 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки. также информацию по ритонавиру.
Нелфинавир:
При одновременном приеме нелфинавира (750 мг 3 раза в день) AUC и сmax.
Нелфинавира увеличивается на 20 и 21% соответственно. При назначении эфавиренза в комбинации с нелфинавиром коррекции дозы не требуется.
Ритонавир. Одновременный прием эфавиренза в дозе 600 мг 1 раз в день перед сном и ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 ч приводил к увеличению частоты побочных эффектов ( головокружения, тошноты, парестезии) и отклонению лабораторных показателей (повышению активности «печеночных» ферментов). При назначении эфавиренза совместно с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
Саквинавир: при одновременном приеме саквинавира (1200 мг 3 раза в день) AUC и сmax.
Саквинавира снижаются на 62 и 50% соответственно. Назначение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.
Саквинавир/ритонавир:
Нет данных о возможном взаимодействии эфавиренза и комбинации саквинавир + ритонавир.
Фосампренавир: хотя эфавиренз снижает maxCmax, сmin и AUC ампренавира приблизительно на 40%, эффект эфавиренза компенсируется фармакокинетическим усиленным эффектом ритонавира. Таким образом, если эфавиренз назначается в комбинации с фосампренавиром (700 мг два раза в сутки) и ритонавиром (100 мг два раза в сутки) специального подбора дозы не требуется. Кроме того, когда эфавиренз назначается в комбинации с фосампренавиром/нелфинавиром, нет необходимости в коррекции дозы любого из этих препаратов. Лечение эфавирензом в комбинации с фосампренавиром/саквинавиром не рекомендуется, поскольку данная комбинация вызывает взаимное ослабление действия.
НИОТ. Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксил фумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения. Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
ННИОТ. Исследования по оценке применения эфавиренза в комбинации с другими ННИОТ не проводились.
Поскольку, применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов сCR5. Маравирок.
При одновременном применении с маравироком следует повысить дозу маравирока до 600 мг 2 раза в день.
Ингибиторы интегразы ВИЧ. Ралтегравир.
При одновременном применении с ралтегравиром коррекции дозы не требуется.
Боцепревир/Эфавиренз.
(800 мг 3 раза в день/600 мг один раз в день). Концентрация боцепревира была снижена при одновременном применении с эфавирензом, однако это не имеет клинического значения.
Телапревир/Эфавиренз (1125 мг 2 раза в день или 750 мг каждые 8 часов/600 мг один раз в день).
При совместном применении эфавиренза и телапревира, последний должен применяться в дозе 1125 мг каждые 8 часов.
Противомикробные препараты:
Кларитромицин: одновременный прием эфавиренза по 400 мг 1 раз в сутки с кларитромицином по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней приводит к снижению AUC и сmax.
Кларитромицина на 39 и 26% соответственно, тогда как AUC и сmax.
Активного гидроксиметаболита кларитромицина увеличиваются на 34 и 49%.
Соответственно. Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.
Азитромицин. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не обнаружено. При назначении азитромицина в комбинации с эфавирензом коррекции доз не требуется.
Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин)/эфавиренз. Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.
Рифампицин:
Уменьшает AUC эфавиренза на 26% и maxCmax на 20%. При назначении одновременно с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки, коррекции дозы рифампицина не требуется.
Рифабутин. Не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза. Однако при одновременном применении с эфавирензом суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%. Для терапевтических схем, в которых рифабутин принимается два или 3 раза в неделю, доза рифабутина должна быть удвоена.
Противогрибковые препараты. Итраконазол.
- поскольку нельзя выработать рекомендации по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых средств.
Кетоконазол и другие противогрибковые средства. Производные имидазола - отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.
Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг* 1 раз в сутки (* таблетки с низкой доза эфавиренза в РФ не зарегистрированы). После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг).
При одновременном назначении флуконазола и эфавиренза какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается. Одновременного применения эфавиренза с позаконазолом следует избегать, кроме случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск.
Противомалярийные. Атовахон/прогуанил.
По возможности одновременного применения следует избегать.
Артеметер/люмефантрин.
- возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера и люмефантрина при одновременном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эфавиренза с артеметером и люмефантрином.
Антациды/фамотидин:
Антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния и фамотидин, не влияют на всасывание эфавиренза. На основании этих данных можно предположить, что изменение желудочного pH в связи с приемом других лекарственных препаратов, скорее всего, не влияет на всасывание эфавиренза.
Антикоагулянты:
Эфавиренз может увеличивать или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина/аценокумарола. Возможна коррекция дозы варфарина/аценокумарола.
Противосудорожные средства. Карбамазепин.
- отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови. Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами (фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов сYP450) необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови.
Вальпроевая кислота.
- коррекции дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков. Вигабатрин.
С эфавирензом - коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренза каких-либо клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечается. При использовании пароксетина в комбинации с эфавирензом коррекции доз этих препаратов не требуется. Сертралин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза, эфавиренз уменьшает maxCmax и AUC сертралина на 29% и 39% соответственно. Увеличение дозы сертралина при назначении в комбинации с эфавирензом должно проводиться под контролем клинического ответа. При одновременном применении с флуоксетином коррекции дозы не требуется.
Лоразепам:
Эфавиренз увеличивает maxCmax и AUC лоразепама на 16% и 7%.
Соответственно. При одновременном назначении эфавиренза и лоразепама коррекции доз препаратов не требуется.
Цетиризин:
Не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз снижает maxCm
Ударно-волновая терапия (УВТ) является эффективным методом борьбы с локальными жировыми отложениями. Процедура основана на воздействии акустических волн высокой интенсивности на подкожные ткани, что способствует активизации метаболизма и разрушению адипоцитов.
Асептический некроз головки бедренной кости представляет собой патологическое состояние, характеризующееся нарушением кровоснабжения костной ткани и последующим ее омертвением. Одним из современных методов лечения данного заболевания является ударно-волновая терапия (УВТ).
Компьютерная томография костей таза проводится для диагностики врожденных и приобретенных дефектов развития костей, для выявления точного места расположения и распространения заболевания, при подозрении на изменения смежных мягких тканей. КТ костей таза показывает деструкцию костей из-за образования свищей, перенесенного сифилиса, туберкулеза, сепсиса и других инфекций, последствия перенесенных травм, которые сопровождаются трещинами, переломами, отрывом части кости и пр., метастазы из других органов, в частности, при раке простаты, первичные опухоли костей и мягких тканей, артроз, остеомиелит, нарушения костных элементов из-за возрастных изменений.
