Эйлеа

Другие названия и синонимы

Eylea.

Эйлеа

Действующие вещества

• Афлиберцепт

Фармакологическая группа

Офтальмологические средства || Противоопухолевые препараты другие || Средства препятствующие новообразованию сосудов

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Залтрап

Аналоги по действию

• Луцентис [Ранибизумаб]
• ЭМОПТИК [Метилэтилпиридинол]
• Гистохром [Пентагидроксиэтилнафтохинон]
• Пуролаза [Проурокиназа]

ATX код

S01LA05 Афлиберцепт.

Условия хранения

При температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света.
Перед использованием невскрытый флакон может храниться при температуре не выше 25 °C до 24.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Характеристика вещества

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.
Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальный фактор роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.
Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме локализации на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.
Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.
Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) - 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд - 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд - 1,92 пмоля) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.
Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.
Метастатический колоректальный рак (МКРР).
У пациентов с МКРР, которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема афлиберцепт/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.
Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД).
Влажная ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта при интравитреальном введении при влажной ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW-1 и VIEW-2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение афлиберцепта или ранибизумаба в следующих режимах: афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций; афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед; афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 нед; ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет.
На 2-м году исследований пациенты продолжали получать средства в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю В исследовании VIEW-1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В исследовании VIEW-2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В обоих исследованиях было показано, что афлиберцепт и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.
Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.
Таблица 1.
Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW-1 и VIEW-2.

1Начиная с 52-й нед лечение проводилось в модифицированном режиме дозирования, при котором пациенты могли получать средство каждые 4 нед, но не реже чем 1 раз в 12 нед, в соответствии с определенными критериями продолжения лечения.
На 96-й нед исследований доля пациентов, прибавивших не менее 15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием, составляла 33,44% в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций и 31,6% в группе ранибизумаба 0,5 мг каждые 4 нед.
В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.
У пациентов, получавших терапию афлиберцептом (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем одна инъекция каждые 2 мес), толщина сетчатки и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.
Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и толщины сетчатки оставалось стабильным на втором году исследований.
Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС).
При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что в свою очередь приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с нарушением гематоофтальмического барьера, повышением проницаемости сосудов, что приводит к отеку сетчатки, стимуляции роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации.
Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях сOPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.
После 6 ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.
В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. В обоих исследованиях улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией эффекта до 6 мес, как в отношении остроты зрения, так и толщины сетчатки в центральной зоне. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.
Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2.
Таблица 2.
Оценка эффективности в исследованиях сOPERNICUS и GALILEO на 24, 52 и 76/110-й нед.

1SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.
2В исследовании сOPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по потребности каждые 4 нед в течение периода с 24-й до 52-й нед; пациенты посещали врача каждые 4 нед.
3В исследовании сOPERNICUS и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.
4В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 8 нед; пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.
Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВВС, в тч гемиокклюзии центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций, или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (активный контроль). Начиная с 12-й нед при необходимости пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (резервное лазерное лечение). Минимальный интервал между сеансами лазерной фотокоагуляции составлял 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать резервное лечение афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.
В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет.
В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. На 24-й нед этот показатель в группе афлиберцепта превосходил показатель в группе активного контроля.
В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки, по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) на 24-й нед, по сравнению с исходными показателями. Различия между группами были статистически значимыми в пользу данных группы афлиберцепта. Улучшение зрения происходило быстро, и максимальное улучшение остроты зрения достигалось через 3 мес с последующей стабилизацией достигнутых значений остроты зрения и толщины сетчатки в центральной зоне до 6 мес и последующим сохранением достигнутых значений до 12 мес.
Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали резервное лечение афлиберцептом (группа активный контроль/афлиберцепт 2 мг). У пациентов этой группы острота зрения увеличилась в среднем на 5 букв с 24-й нед по 52-ю нед.
Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 3.
Таблица 3.
Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед.

1SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.
2Интервал лечения для всех пациентов группы афлиберцепта был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.
3Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев приемлемости, могли получать резервное лечение афлиберцептом (всего 67 пациентов). Фиксированный режим резервного лечения афлиберцептом - афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.
Пожилые пациенты. В исследованиях по показанию ОВВС примерно 58% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% - в возрасте 75 лет или старше.
В исследованиях сOPERNICUS и GALILEO (ОЦВС) и VIBRANT (ОВВС) вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки по результатам ОКТ на 24-й нед по сравнению с исходными показателями. В трех исследованиях среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне на 24-й нед при применении афлиберцепта статистически значимо превосходило исходные значения.
У пациентов, получавших афлиберцепт (одна ежемесячная инъекция в течение 6 мес), отмечался постоянный, быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ). Улучшение средних показателей толщины сетчатки в центральной зоне сохранялось до 24-й нед.
Диабетический макулярный отек (ДМО).
ДМО характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы афлиберцепта в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1 - афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес; афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед; лазерная фотокоагуляция макулярной зоны (активный контроль).
Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах афлиберцепта могли получать лазерную фотокоагуляцию, а пациенты в группе лазерной фотокоагуляции - терапию афлиберцептом.
В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет; средний возраст составил 63 года.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием. Показатели эффективности лечения в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и 2 мг каждые 4 нед статистически значимо превосходили показатели в группе лазерной терапии. Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4.
Таблица 4.
Оценка эффективности на 52-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.

1После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.
Исходы лечения на втором году исследования VISTA-DME согласуются с результатами, полученными на 52-й нед.
Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 198 пациентам (65%), получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции афлиберцепта в оба глаза; в исследовании VIVID-DME 70 (26%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-средств в другой глаз.
Пожилые пациенты. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% - в возрасте 75 лет и старше. Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.
Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию афлиберцептом, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне) по результатам ОКТ. Среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было более выражено в группе афлиберцепта.
В исследовании VIVID-DME на 52-й нед толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ уменьшилась в среднем на 192,4 мкм в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и на 66,2 мкм в группе лазерной терапии. В исследовании VISTA-DME также отмечалось уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ (на 183,1 и 73,3 мкм для афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и группы лазерной терапии соответственно).
Фармакокинетика.
Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. После в/в введения концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока бoльшая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
У пациентов афлиберцепт вводится в/в в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам ssCss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).
После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного, стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.
В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной ВМД maxCmax свободного афлиберцепта (системная Сmax) в течение 1-3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг была низка, составляла в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) и была неопределима через 2 нед после интравитреальной инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулировал в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.
Распределение. После в/в введения ssVss свободного афлиберцепта составляет 8 л.
После интравитреального введения средняя Сmax свободного афлиберцепта примерно в 50-500 раз ниже, чем концентрация, необходимая для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на моделях у животных, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя Сmax свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.
Величина средней Сmax свободного афлиберцепта в плазме, согласно результатам дополнительных фармакокинетических исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВВС и ДМО, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрация свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрация была неопределяема.
Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг (в/в введение), клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным 1/2T1/2 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг (в/в введение) показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Особые группы пациентов.
Дети. При в/в введении афлиберцепт в дозах 2; 2,5 и 3 мг/кг каждые 2 нед 8 пациентам детского возраста с сoлидными опухолями (от 5 до 17 лет) средний 1/2T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).
Афлиберцепт для интравитреального введения не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО.
Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта при в/в введении.
Соблюдения каких-либо специальных условий применения афлиберцепта для интравитреального введения не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.
Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и dVd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при в/в применении в дозе 4 мг/кг.
Масса тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и dVd после в/в введения; так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.
Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.
Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови 1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5-3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).
Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении афлиберцепта для в/в введения в дозе 4 мг/кг.
Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт для интравитреального введения, не проводилось.
Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW-2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% - легкой степени, 15% - умеренной степени и 1% - тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях этого средства не отмечалось.
Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO и пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME.

Показания к применению

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты). Резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (в комбинации с режимом. Включающим иринотекан. Фторурацил. Кальция фолинат (FOLFIRI).
Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация. Снижение остроты зрения. Вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей). Снижение остроты зрения. Вызванное диабетическим макулярным отеком.

Используется в лечении

• H36.0 Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .3)
• H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса
• H34 Окклюзии сосудов сетчатки
• H58.1 Нарушения зрения при болезнях, классифицированных в других рубриках

Противопоказания

Для в/в введения. Гиперчувствительность к афлиберцепту. Тяжелые кровотечения. Артериальная гипертензия. Не поддающаяся медикаментозной коррекции. Хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA). Тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению). Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело. Беременность. Период грудного вскармливания. Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).
Для интравитреального введения. Повышенная чувствительность к афлиберцепту. Беременность и период грудного вскармливания. За исключением случаев. Когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Возраст до 18 лет.

Ограничения к использованию

Для в/в введения: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние >2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Группа Онкологов).
Для интравитреального введения. Плохо контролируемая глаукома (не следует вводить при ВГД ≥30 мм ) ( см «Меры предосторожности»); перенесенные инсульт, транзиторная ишемическая атака или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении ОЦВС, ОВВС или ДМО) ( см «Меры предосторожности»); наличие факторов риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки ( см «Меры предосторожности»).

При беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA. с.
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении афлиберцепта может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение афлиберцепта во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения афлиберцептом, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия этого средства на плод.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней в/в дозы или 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта ( см «Меры предосторожности»).
Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 нед).
Клинические исследования для оценки воздействия афлиберцепта на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.
Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять афлиберцепт (в зависимости от важности применения средства для матери).

Побочные эффекты

Клинические исследования безопасности при в/в введении. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто встречающимися HP 3-4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы афлиберцепта (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти п