Zaltrap.
Залтрап
Другие противоопухолевые средства || Противоопухолевые препараты другие || Средства препятствующие новообразованию сосудов
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
L01XX44 Афлиберцепт.
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| активное вещество: | |
| афлиберцепт | 25 мг |
| вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат - 0,5774 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат - 0,2188 мг; лимонной кислоты моногидрат - 0,0443 мг; натрия цитрата дигидрат - 1,4088 мг; натрия хлорид - 5,84 мг; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида - до рН 5,9-6,5; сахароза - 200 мг; полисорбат 20 - 1 мг; вода для инъекций - до 1 мл |
Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 или 3 фл. в картонной пачке. По 8 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 фл. в картонной пачке.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.
Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.
Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.
Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.
Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) - 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.
Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.
У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.
Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
У пациентов препарат Залтрап вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам ssCss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).
Распределение. ssVss свободного афлиберцепта составляет 8 л.
Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным 1/2T1/2 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Особые группы пациентов.
Дети. При в/в введении препарата Залтрап в дозах 2, 2,5, 3 мг/кг каждые 2 нед. 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний 1/2T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизтельно 4 дня (от 3 до 6 дней).
Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.
Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и dVd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг.
Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и dVd, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.
Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.
Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5-3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).
Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап в дозе 4 мг/кг.
Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты). Резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап в комбинации с режимом. Включающим иринотекан. Фторурацил. Кальция фолинат FOLFIRI).
Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап;
Тяжелые кровотечения;
Артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;
Хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA);
Тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);
Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).
Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см в инструкциях по их применению.
С осторожностью. Тяжелая степень почечной недостаточности. Артериальная гипертензия. Клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца. Хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA). Пожилой возраст. Общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern сooperative Oncology Group. Восточная объединенная группа онкологов).
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение препарата Залтрап во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, не рекомендуется.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап на плод.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней дозы лечения.
Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 нед).
Клинические исследования для оценки воздействия препарата Залтрап на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.
Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап (в зависимости от важности применения препарата для матери).
В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.
Химиотерапевтическая схема FOLFIRI.
В первый день цикла - одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46.
Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.
Лечение с препаратом Залтрап должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения.
Лечение препаратом Залтрап следует прекратить в следующих случаях:
- развитие тяжелых кровотечений;
- развитие перфорации стенок ЖКТ;
- образование свища;
- развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
- развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;
- развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
- развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);
- нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;
- развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере за 4 нед до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап.
| Отсрочка химиотерапии Залтрап/FOLFIRI | |
| Нейтропения или тромбоцитопения | Применение химиотерапевтической схемы Залтрап/FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до 1,5·109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до 75·109/л |
| Легкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд) | Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение ГКС и/или антигистаминных препаратов. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами |
| Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) | Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности |
| Отсрочка лечения препаратом Залтрап и коррекция его дозы | |
| Повышение АД | Следует временно приостановить применение препарата Залтрап до достижения контроля повышения АД. При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля повышения АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап до 2 мг/кг |
| Протеинурия ( см «Особые указания») | Следует приостановить применение препарата Залтрап при протеинурии 2 г/сут, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до |
| Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап | |
| Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20% |
| Тяжелая диарея | Следует снизить дозу иринотекана на 15-20%. Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI. При необходимости может проводиться лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов |
| Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсис | В последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15-20%. При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Может быть рассмотрен вопрос о применении Г-КСФ |
Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см в инструкциях по их применению.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.
В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст - 12,9 года) с сoлидными опухолями получал препарат Залтрапв дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [ см «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Залтрап не требуется.
Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.
Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Рекомендации по приготовлению растворов и их введению.
Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).
Препарат Залтрап не предназначен для введения в стекловидное тело.
Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Залтрап следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.
Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.
Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом.
Инфузионный раствор препарата Залтрап должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.
Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).
Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата препарата Залтрап.
Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.
Концентрат препарата Залтрап необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.
Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап должна находиться в диапазоне 0,6-8 мг/мл.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2-8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.
Утилизация.
Флаконы препарата Залтрап предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
Наиболее часто встречающимися HP 3-4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы препарата Залтрап (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра/FOLFIRI, были: инфекция (в тч нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA.
Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI сTC (National сancer Institute сommon Terminology сriteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто - ≥10%; часто - ≥1-Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто - нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в тч ≥3-й степени тяжести).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - лейкопения (всех степеней тяжести, в тч ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в тч ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто - фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в тч ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).
Со стороны иммунной системы. Часто - реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто - реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).
Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто - дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль (всех степеней тяжести); часто - головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто - СОЗЛ.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2-й степени тяжести); часто - артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна - у пациентов, получавших препарат Залтрап, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в тч с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто - боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2-й степени тяжести); нечасто - одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея (всех степеней тяжести в тч ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в тч ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто - абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто - образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в тч ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто - гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто - протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто - нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто - астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в тч ≥3-й степени тяжести); часто - астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто - нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в тч ≥3-й степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто - повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).
Частота HP у особых групп пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).
Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Постмаркетинговое применение препарата.
Со стороны сердца. Частота неизвестна - сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна - остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.
Официальные исследования по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап не проводились.
В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.
В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.
Информация о безопасности приема препарата Залтрап в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед, отсутствует.
Симптомы. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
Лечение. Требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот препарата Залтрап отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».
Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.
При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.
У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и сн
Реальная история пациента, который избавился от пяточной шпоры за 5 сеансов ударно-волновой терапии. Подробный отзыв, описание процедуры, результаты и рекомендации.
Вы когда-нибудь пытались записаться на МРТ? Обычно это квест: нужно обзвонить 5 центров, сравнивать цены, потом отдельно искать врача для расшифровки, платить за его прием… и в итоге терять кучу времени и нервов.
Ударно-волновая терапия (УВТ) высокоэффективна при мышечных спазмах и миофасциальном синдроме, снимает боль, спазм, улучшает кровообращение и регенерацию тканей . Процедура неинвазивна, безболезненна (может ощущаться дискомфорт), проводится с нанесением геля и перемещением насадки аппарата по проблемной зоне. Результаты: уменьшение боли уже после 1-2 сеансов, стойкий эффект достигается в течение 1-3 месяцев, восстанавливается подвижность, уходят спазмы и триггерные точки
Сегодня существуют технологии, которые позволяют одной инъекцией обеспечить эффект до 6–12 месяцев. И это не фантастика, а реально работающие протоколы на основе зарегистрированных препаратов.
