Genfatinib.
Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
L01EA01 Иматиниб.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки 100 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки 400 мг. Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 100 мг:
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Ал.
По 3, 6, 12 или 18 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 400 мг:
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
Действующее вещество:
Иматиниба мезилат 119,5 мг или 478,0 мг, в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг соответственно.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II белый (гипролоза, лактозы моногидрат, макрогол-4000, титана диоксид (Е171)), краситель красный очаровательный.
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.
Абсорбция.
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%.
В диапазоне доз от 25 до 964,7 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmax на 11%, AUC
На 7,4%) и замедление скорости всасывания по сравнению с приемом натощак.
Распределение.
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После перорального приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения составляет около 18 При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения иматиниба на 12%.
У пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно.
При сравнении значений AUC0-24 на первый и восьмой дни после повторного приема препарата 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.
(клиренс креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом).
Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент вcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих вcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует вcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl‑фрагмента тирозинкиназы.
·.
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;
·.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
·.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
·.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
·.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
·.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
·.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
·.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, период кормления грудью, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять Генфатиниб пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. Тяжелыми нарушениями функции почек. Сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. А также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами. Ингибирующими изофермент сYP3A4. Сильными индукторами изофермента сYP3A4. С препаратами. Являющимися субстратами изофермента сYP3A4. Парацетамолом. Варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Иматиниб противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.
Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком.
Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ).
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме.
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 800 мг в сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленным аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки.
Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата.
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой (начальная доза препарата Генфатиниб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов 9/л и/или числа тромбоцитов 9/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л;
2. Возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых
400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов 9/л и/или числа тромбоцитов 9/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
В случае повторного снижения числа нейтрофилов 9/л и/или числа тромбоцитов 9/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
У взрослых пациентов, (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов 9/л и/или числа тромбоцитов 9/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Генфатиниб до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1x109/л и тромбоцитов >20x109/л;
Затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме.
(начальная доза препарата Генфатиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов 9/л и/или числа тромбоцитов 9/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥ 75x109/л;
2. Возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов 9/л и/или числа тромбоцитов 9/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 400 мг.
На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь иматиниб в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени.
Побочные эффекты сходны почти у всех больных, получавших иматиниб по различным показаниям.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являются преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купируются.
Общая частота нежелательных явлений различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных нежелательных явлений сходны у пациентов, получающих терапию препаратом в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут.
Отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, утомляемость; часто
Бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто
Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, депрессия, тревога, снижение либидо, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, спутанность сознания, субдуральные гематомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, отрыжка, эзофагит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, илеус, воспаление кишечника.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия; нечасто
Гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия;
Гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность1, некроз печени1.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто - отек век, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, синдром «сухого» глаза, «затуманивание» зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - сердцебиение, застойная2.
Сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, «приливы», кровоизлияния3;
Редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот4, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто
Пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, везикулярная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто
Мышечные спазмы и судороги, миалгия, мышечно-скелетные боли, артралгии, боль в костях5; часто - отечность суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - сепсис, пневмония6, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - микозы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
Нечасто - боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови;
Редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
2 Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
3 Кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.
4 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
5 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях часто отмечались у пациентов с ХМЛ.
6 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.
При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - Нарушения со стороны нервной системы. Нечасто - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения. Редко - кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца и сосудов. Нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит;
Тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто
Острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация2;
Редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко
Аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
2 Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
Угнетение кроветворения.
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев.
Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение костномозгового кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ, чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ. У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.
Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Отеки и задержка жидкости.
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции.
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.
Гепатотоксичность.
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялась и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.
У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.
Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы.
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметши любые другие побочные эффекты, не описанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Увеличение концентрации иматиниба н плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент сYP3A4 цитохрома Р450 - ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин вследствие замедления метаболизма иматиниба.
Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами
Ингибиторами изоферментов сYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами сYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, примидона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmax и AUC.
Симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования сYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами сYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом сYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе статины).
Иматиниб также ингибирует сYP2C9 и сYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования препарата. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации препарата Генфатиниб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах, возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения концентрации печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации препарата и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент сYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует сYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента сYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола). Описан случай легального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола. У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия.
Имеются сообщения о развитии поражения пе
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является высокоинформативным диагностическим инструментом при исследовании заболеваний и повреждений голеностопного сустава. Процедура позволяет получить детальные изображения мягких тканей, хрящей, связок и сухожилий, что способствует точной постановке диагноза и выбору оптимальной тактики лечения.
Ложный сустав (псевдоартроз) — это патологическое несращение кости после перелома, характеризующееся аномальной подвижностью между отломками, замещенными фиброзной тканью, а не костной мозолью. Этиология включает недостаточную фиксацию, плохое кровоснабжение, инфекции, метаболические нарушения (диабет, остеопороз) и некачественное лечение. Диагностика основана на клинических признаках (боль, подвижность), рентгенографии (КТ/МРТ). Лечение в основном хирургическое (репозиция, фиксация, костная пластика), часто дополняется физиотерапией и реабилитацией
PRP-терапия (platelet-rich plasma) или плазмолифтинг суставов — это инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы, полученной из собственной крови пациента. Как травматолог-ортопед, я вижу в этом методе настоящий прорыв в лечении артроза коленного, тазобедренного и плечевого суставов без операции и длительной реабилитации.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является высокоинформативным диагностическим исследованием, позволяющим визуализировать состояние мягких тканей, костей и суставов стопы.
