Другие гиполипидемические средства
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
A08AB01 Орлистат.
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета, практически нерастворим в воде, свободно растворим в хлороформе и очень хорошо растворим в метаноле и этаноле. Не имеет pKa в пределах физиологического диапазона рН. Молекулярная масса составляет 495,7 Да.
Механизм действия.
Орлистат является обратимым ингибитором желудочно-кишечных липаз. Действует в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с активным участком остатка серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты неспособны гидролизовать поступающие с пищей жиры в форме триглицеридов до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку непереваренные триглицериды не усваиваются, возникающий дефицит калорий может оказать положительное влияние на контроль массы тела.
Фармакодинамика.
Эффект орлистата оценивался долей выделяемого с фекалиями жира, поступившего с пищей. В рекомендуемой терапевтической дозе 120 мг 3 раза в день орлистат ингибирует всасывание пищевых жиров примерно на 30%. Этанол не влияет на действие орлистата на предотвращение всасывания жира.
В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед оценивалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у взрослых лиц с нормальным весом и ожирением. Концентрация холецистокинина в плазме крови после приема пищи уменьшалась после многократных доз орлистата в двух исследованиях, в двух других исследованиях - существенно не отличалась от таковой при приеме плацебо. Не наблюдалось клинически значимых изменений в двигательной активности желчного пузыря, составе или литогенности желчи, скорости пролиферации клеток толстой кишки, а также клинически значимого сокращения времени опорожнения желудка или понижения кислотности желудка. Кроме того, в этих исследованиях не наблюдалось влияния на уровни триглицеридов в плазме или системные липазы при введении орлистата. В 3-недельном исследовании с участием 28 здоровых добровольцев мужского пола орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа.
В 3-недельном исследовании с участием 32 подростков от 12 до 16 лет с ожирением орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка или меди. Баланс железа был снижен соответственно на 64,7 и 40,4 мкмоль/сут в группах получавших орлистат и плацебо.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Системное воздействие орлистата минимально. После перорального приема 360 мг 14С-орлистата радиоактивность плазмы достигла максимума примерно через 8 концентрация интактного орлистата в плазме была близка к порогу обнаружения (≈5 нг/мл). В терапевтических исследованиях с мониторингом образцов плазмы обнаружение интактного орлистата в плазме было спорадическим, а концентрации - низкими (≈10 нг/мл или 0,02 мкМ) без признаков накопления и указывали на минимальную абсорбцию.
Распределение.
In vitro орлистат на 99% связывался с белками плазмы (в основном с липопротеинами и альбумином).
Метаболизм.
Масс-балансовое исследование с участием пациентов с ожирением, получавших перорально 14C-орлистат, показало, что два метаболита, M1 (продукт гидролиза β-лактонового кольца орлистата) и M3 ( метаболит M1, образующийся после расщепления боковой цепи N-формиллейцина), составляли приблизительно 42% от общей радиоактивности в плазме. M1 и M3 имеют открытое β-лактоновое кольцо и чрезвычайно слабую ингибирующую активность в отношении липаз (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем у орлистата). Ввиду слабой ингибирующей активности и низкого уровня в плазме крови при терапевтической дозе (в среднем 26 и 108 нг/мл для M1 и M3 соответственно через 2-4 ч после приема дозы) эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Первичный метаболит M1 имел короткий 1/2T1/2 (приблизительно 3 ч), тогда как вторичный M3 выводился более медленно (T1/2 приблизительно 13,5 ч).
Выведение.
После однократной пероральной дозы 360 мг 14С-орлистата как у лиц с нормальным весом, так и у лиц с ожирением было установлено, что основным путем выведения является экскреция с калом неабсорбированного препарата. Орлистат и его метаболиты M1 и M3 также выводились с желчью. Приблизительно 97% введенной радиоактивности обнаруживалось в кале, 83% этого количества - в виде неизмененного вещества. Кумулятивная почечная экскреция общей радиоактивности составила 14С-орлистата. Время достижения полного выведения (с калом и мочой) составляло от 3 до 5 дней. Распределение орлистата, по-видимому, было одинаковым у пациентов с нормальным весом и ожирением. Основываясь на ограниченных данных, 1/2T1/2 абсорбированного орлистата составляет от 1 до 2.
Особые группы населения.
Фармакокинетическое исследование не проводилось для конкретных групп населения, таких как пожилые люди, представители разных рас и пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.
Канцерогенность, мутагеннность, влияние на фертильность.
Исследования канцерогенности на крысах и мышах не показали канцерогенного потенциала орлистата в дозах до 1000 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут соответственно. Для мышей и крыс эти дозы в 38 и 46 раз превышают суточную дозу для человека, рассчитанную на основе AUC.
Орлистат не показал мутагенной или генотоксической активности, определенной с помощью теста Эймса, анализа прямой мутации млекопитающих (V79/HPRT), анализа кластогенеза in vitro >in vitro в периферических лимфоцитах человека, незапланированного анализа синтеза ДНК в гепатоцитах крыс и микроядерного теста у мышей in vivo >in vivo.
При введении крысам в дозе 400 мг/кг/сут в исследовании фертильности и репродукции орлистат не оказывал заметных побочных эффектов. Эта доза в 12 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.
Клинические исследования.
Долгосрочные эффекты орлистата на заболеваемость и смертность, связанные с ожирением, не установлены.
Влияние орлистата на снижение, поддержание и восстановление веса, а также на ряд сопутствующих заболеваний (например, диабет типа 2, АГ, дислипидемия) было оценено в 4-летнем исследовании XENDOS и в семи долгосрочных (продолжительностью от 1 до 2 лет) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В течение первого года терапии в исследованиях продолжительностью 2 года оценивалась потеря веса и поддержание веса. В течение второго года терапии в некоторых исследованиях оценивалась продолжающаяся потеря веса и поддержание веса, а в других оценивалось влияние орлистата на восстановление веса. В эти исследования было включено более 2800 пациентов, получавших орлистат, и 1400 пациентов, получавших плацебо (возрастной диапазон 17-78 лет, 80,2 % были женского пола, 91% представителями европеоидной расы, 5,7% афроамериканцами, 2,3% латиноамериканцами, 0,1% представителями других этнических групп). Большинство этих пациентов имели факторы риска, связанные с ожирением, и сопутствующие заболевания. В исследовании XENDOS, в котором приняли участие 3304 пациента (возрастной диапазон 30-58 лет, 55% были женского пола, 99% представителями европеоидной расы, 1% - других этнических групп), в дополнение к влиянию на массу тела оценивалось время до начала развития диабета типа 2. Во всех этих исследованиях лечение орлистатом и плацебо означало лечение орлистатом плюс диета и плацебо плюс диета соответственно.
Во время периода похудения и поддержания веса всем пациентам была рекомендована хорошо сбалансированная низкокалорийная диета, которая должна была привести примерно к 20% снижению потребления калорий и обеспечить поступление 30% калорий из жира. Кроме того, всем пациентам была предложена консультация по питанию.
Результаты одного года исследований. Снижение веса, поддержание веса и факторы риска.
Объединенные данные пяти клинических исследований показали, что общая средняя потеря веса с момента рандомизации до конца 1 года лечения в популяции пациентов с назначенным лечением составила 13,4 фунта (1 фунт=0,45 кг) у пациентов, получавших орлистат, и 5,8 фунта у пациентов, получавших плацебо. После 1 года лечения средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, составила 3%. Завершили 1 год лечения 1072 (69%) пациента, получавших орлистат, и 701 (63%) пациент, получавший плацебо. Из пациентов, которые закончили 1 год лечения, 57% получавших орлистат (120 мг 3 раза в день), и 31% получавших плацебо потеряли не менее 5% от своей исходной массы тела (таблица 1).
Таблица 1.
Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения1.
| Номер исследования | Доля пациентов со снижением веса в популяции с назначенным лечением, % (n)2 | |||||
| Потеря веса ≥5% | Потеря веса ≥10% | |||||
| Орлистат | Плацебо | Значение p | ||||
| 14119B | 35,5 (110) | 21,3 (108) | 0,021 | 16,4 (110) | 6,5 (108) | 0,022 |
| 14119С | 54,8 (343) | 27,4 (340) | 24,8 (343) | 8,2 (340) | ||
| 14149 | 50,6 (241) | 26,3 (236) | 22,8 (241) | 11,9 (236) | 0,02 | |
| 141613 | 37,1 (210) | 16 (212) | 19,5 (210) | 3,8 (212) | ||
| 14185 | 42,6 (657) | 22,4 (223) | 17,7 (657) | 9,9 (223) | 0,006 | |
1 Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с низкокалорийной диетой.
2 Последнее наблюдение перенесено на последующий период.
3 Все другие исследования были проведены в центрах, специализирующихся на лечении ожирения и его осложнений. Исследование 14161 было проведено с участием врачей первичной медицинской помощи.
Относительные изменения значений факторов риска, связанных с ожирением, после 1 года терапии орлистатом и плацебо представлены для популяции в целом и для популяции с аномальными значениями при рандомизации.
Участники исследования в целом.
Изменения метаболических, сердечно-сосудистых и антропометрических факторов риска, связанных с ожирением, на основе объединенных данных пяти клинических исследований, независимо от статуса фактора риска пациента при рандомизации, представлены в таблице 2. Один год терапии орлистатом привел к относительному улучшению значений нескольких факторов риска.
Таблица 2.
Среднее изменение значений факторов риска с момента рандомизации после одного года лечения в популяции в целом1.
| Факторы риска | Орлистат2 | Плацебо2 |
| Метаболические | ||
| Общий Хс | −2% | +5% |
| ЛПНП | −4% | +5% |
| ЛПВП | +9,3% | +12,8% |
| ЛПНП/ЛПВП | −0,37 | −0,2 |
| Триглицериды | +1,34% | +2,9% |
| Уровень глюкозы натощак, ммоль/л | −0,04 | +0,0 |
| Уровень инсулина натощак, пмоль/л | −6,7 | +5,2 |
| Сердечно-сосудистые | ||
| сАД, мм | −1,01 | +0,58 |
| дАД, мм | −1,19 | +0,46 |
| Антропометрические | ||
| Окружность талии, см | −6,45 | −4,04 |
| Окружность бедер, см | −5,31 | −2,96 |
1 Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с низкокалорийной диетой.
2 Популяция с назначенным лечением на 52-й нед, объединенные данные наблюдений в 5 исследованиях.
Участники исследования с аномальными значениями факторов риска при рандомизации.
Изменения параметров, по сравнению с исходными значениями при рандомизации, после 1 года лечения в популяции с аномальным уровнем липидов (ЛПНП ≥130 мг/дл, ЛПНП/ЛПВП ≥3,5, ЛПВП Влияние на восстановление веса.
Три исследования были разработаны для оценки эффектов орлистата по сравнению с плацебо в снижении восстановления веса после его предыдущей потери, достигнутой либо только после диеты (одно исследование, 14302), либо до лечения орлистатом (два исследования, 14119C и 14185). Диета, используемая в течение 1 года исследований по восстановлению веса, была диетой для поддержания веса, а не диетой для похудения, и пациенты получали меньше консультаций по питанию, чем пациенты в исследованиях по снижению веса. В исследованиях 14119C и 14185 предыдущая потеря веса пациентов была обусловлена 1 годом лечения орлистатом в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой. Исследование 14302 было проведено для оценки влияния 1 года лечения орлистатом на восстановление веса у пациентов, которые потеряли 8% или более массы тела за предыдущие 6 мес только на диете.
В исследовании 14119C восстановление веса у пациентов, получавших плацебо, составило 52% от потерянного ранее в то время у пациентов, получавших орлистат, оно составило 26% (рРезультаты двух лет исследований. Долгосрочный контроль веса и факторы риска.
Лечебные эффекты орлистата изучались в течение 2 лет в 4 из 5 клинических исследований по снижению веса по результатам 1 года лечения. В конце 1-го года рацион питания пациентов был пересмотрен и при необходимости изменен. Диета, назначенная на второй год, была разработана для поддержания текущего веса пациента. В 4 крупных многоцентровых 2-летних двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что орлистат более эффективен, чем плацебо, в долгосрочном контроле веса.
Объединенные данные 4 клинических исследований показывают, что 74% всех пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и 76% пациентов, получавших плацебо, завершили 2 года одинаковой терапии. Средняя разница в потере веса между группами, получавшими орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и группами, получавшими плацебо, на 2-м году у пациентов, завершивших 1 год лечения, составила 3%. В тех же иследованиях, которые указаны в таблице 1 (после одного года лечения), доля пациентов, достигших потери веса ≥5 и ≥10% после двух лет лечения, приведена в таблице 3.
Таблица 3.
Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после двух лет лечения1.
| 14119C | 45,1 (133) | 23,6 (123) | 24,8 (133) | 6,5 (123) | ||
| 14149 | 43,3 (178) | 27,2 (158) | 0,002 | 18 (178) | 9,5 (158) | 0,025 |
| 25 (148) | 15 (113) | 0,049 | 16,9 (148) | 3,5 (113) | 0,001 | |
| 14185 | 34 (147) | 27,9 (122) | 0,279 | 17,7 (147) | 11,5 (122) | 0,154 |
1 Диета, используемая в течение 2-го года, была разработана для поддержания веса, а не для похудения. Лечение включало прием орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.
2 Последнее наблюдение перенесено на последующий период.
3 Все другие исследования были проведены в центрах, специализирующихся на лечении ожирения и его осложнений. Исследование 14161 было проведено с участием врачей первичной медицинской помощи.
Относительные изменения значений факторов риска, связанных с ожирением, после 2 лет терапии также оценивались в популяции в целом и популяции с повышенными факторами риска при рандомизации.
Участники исследования в целом.
Относительные различия в значениях факторов риска между группами, получавшими орлистат и плацебо, были аналогичны результатам после 1 года терапии по таким показателям, как общий Хс, Хс-ЛПНП, соотношение ЛПНП/ЛПВП, триглицериды, уровень глюкозы натощак, уровень инсулина натощак, дАД, окружность талии и окружность бедер. Относительные различия между группами лечения по уровню ЛПВП и значению сАД были меньше, чем наблюдалось по результатам первого года лечения.
Участники исследования с аномальными значениями факторов риска при рандомизации.
Относительные различия в значениях факторов риска между группами, получавшими орлистат и плацебо, были аналогичны результатам после 1 года терапии для ЛПНП и ЛПВП, уровня триглицеридов, инсулина натощак, дАД и окружности талии. Относительные различия между группами лечения по соотношению ЛПНП/ЛПВП и изолированному сАД были меньше, чем наблюдалось по результатам первого года лечения.
Результаты четырех лет исследований. Долгосрочный контроль веса и факторы риска.
В 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании XENDOS влияние орлистата на задержку начала развития диабета типа 2 и на массу тела сравнивалось с плацебо у 3304 пациентов с ожирением, у которых исходно была нормальная или нарушенная толерантность к глюкозе. 34% из 1655 пациентов, которые были рандомизированы в группу плацебо, и 52% из 1649 пациентов, которые были рандомизированы в группу орлистата, завершили 4-летнее исследование.
В конце исследования средняя потеря веса в группе плацебо составила −2,75% по сравнению с −5,17% в группе орлистата (рОтносительные изменения в значениях факторов риска, ассоциированных с ожирением, после 4 лет терапии, оцененные в исследовании XENDOS, представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Среднее изменение значений факторов риска с момента рандомизации после 4 лет лечения1.
| −7,02% | −2,03% | |
| ЛПНП | −11,66% | −3,85% |
| ЛПВП | +5,92% | +7,01% |
| −0,53 | −0,33 | |
| +3,64% | +1,3% | |
| Уровень гюкозы натощак, ммоль/л | +0,12 | +0,23 |
| −24,93 | −15,71 | |
| −4,12 | −2,6 | |
| дАД, мм | −1,93 | −0,87 |
| −5,78 | −3,99 | |
1 Лечение включало назначение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.
2 Популяция с назначенным лечением.
Начало диабета типа 2 у пациентов с ожирением.
В исследовании XENDOS в общей популяции орлистат отсрочил начало диабета типа 2 и в конце 4 лет лечения совокупный показатель заболеваемости диабетом составил 8,3% в группе плацебо по сравнению с 5,5% в группе орлистата (р=0,01). Этот вывод был обусловлен статистически значимым снижением частоты развития диабета типа 2 у пациентов с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе. Орлистат не снижал риск развития сахарного диабета у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе на исходном уровне.
Влияние орлистата на задержку начала диабета типа 2 у пациентов с ожирением и нарушенной толерантностью к глюкозе, по-видимому, обусловлен потерей веса, а не каким-либо независимым воздействием орлистата на метаболизм глюкозы или инсулина. Влияние орлистата на снижение веса является дополнением к диете и физическим упражнениям.
Исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Было проведено 1-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=321), состояние которых было стабилизировано применением ЛС на основе производных сульфонилмочевины. У 30% пациентов, получавших орлистат, снижение массы тела составило как минимум 5% или более после рандомизации по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо (рТаблица 5.
Средние изменения массы тела и показателей гликемического контроля в сравнении с периодом рандомизации после одного года лечения у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
| Показатель | Орлистат1 (n=162) | Плацебо1 (n=159) | |
| Доля пациентов, прекративших пероральный прием производных сульфонилмочевины, % | 11,7 | 7,5 | ≤0,05 |
| Доля пациентов, уменьшивших дозу перорального производного сульфонилмочевины, % | 31,5 | 21,4 | ≤0,05 |
| Среднее снижение дозы производного сульфонилмочевины, % | −22,8 | −9,1 | ≤0,05 |
| Изменение массы тела, фунт | −8,9 | −4,2 | ≤0,05 |
| Уровень HbA1c, % | −0,18 | +0,28 | ≤0,05 |
| −0,02 | +0,54 | ≤0,05 | |
| −19,68 | −18,02 | >0,05 |
1 Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.
Кроме того, применение орлистата (n=162) по сравнению с плацебо (n=159) было связано со значительным снижением уровня общего Хс (−1 против +9%, р≤0,05), ЛПНП (−3 против +10%, р0,05. сАД увеличилось на 0,61 мм у получавших орлистат и на 4,33 мм - плацебо, р>0,05. дАД снижалось на 0,47 мм у получавших орлистат и на 0,5 мм - плацебо, р>0,05.
Толерантность к глюкозе у пациентов с ожирением.
Двухлетние исследования, включавшие пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПТТГ), проводились с участием пациентов с ожирением, у которых ранее не диагностировался или не лечился диабет типа 2 и чей базовый статус ПТТГ при рандомизации был либо нормальным, либо нарушенным, либо диабетическим.
Сравнивали прогрессирование от нормальных результатов ПТТГ при рандомизации до значений, соответствующих нарушению или диабету после 2 лет лечения орлистатом (n=251) или плацебо (n=207). После лечения орлистатом 0 и 7,2% пациентов прогрессировали от нормального к диабетическому и от нормального к нарушенному статусу соответственно, по сравнению с 1,9 и 12,6% в группе лечения плацебо соответственно.
У части пациентов с нарушенным статусом ПТТГ состояние улучшилось до нормального или ухудшилось до диабетического после 1 и 2 лет лечения орлистатом по сравнению с плацебо. После 1 года лечения 45,8% пациентов, получавших плацебо, и 73% пациентов, получавших орлистат, имели нормальные результаты ПТТГ, в то время как 10,4% пациентов, получавших плацебо, и 2,6% пациентов, получавших орлистат, заболели диабетом. После 2 лет лечения у 50% пациентов, получавших плацебо, и у 71,7% пациентов, получавших орлистат, был нормальный статус ПТТГ, в то время как у 7,5% пациентов, получавших плацебо, и у 1,7% пациентов, получавших орлистат, был обнаружен диабет после лечения.
Педиатрические клинические исследования.
Влияние орлистата на ИМТ и потерю веса оценивали в 54-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 539 подростков от 12 до 16 лет с ожирением (357 получали орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день и 182 получали плацебо). У всех участников исследования исходный ИМТ был на 2 единицы больше, чем средневзвешенное значение по США с учетом возраста и пола. ИМТ был основным параметром оценки эффективности, поскольку он учитывает изменения роста и массы тела, которые происходят у растущих детей. В ходе исследования всем пациентам было предписано принимать поливитамины, содержащие жирорастворимые витамины, по крайней мере за 2 ч до или после приема орлистата. Пациенты также придерживались сбалансированной, низкокалорийной диеты, которая должна была обеспечивать поступление 30% калорий из жира. Кроме того, все пациенты были включены в программу модификации поведения и получили консультации по физическим упражнениям.
Примерно 65 % пациентов в каждой группе лечения завершили исследование.
После одного года лечения ИМТ снизился в среднем на 0,55 кг/м2 у пациентов, получавших орлистат, и увеличился в среднем на 0,31 кг/м2 у пациентов, получавших плацебо (р=0,001).
Таблица 6.
Доля пациентов со снижением ИМТ и массы тела ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения1.
| Снижение ≥5% | Снижение ≥10% | |||
| ИМТ | 25,6 (347) | 15,7 (178) | 13,3 (347) | 4,5 (178) |
| Масса тела | 19 (348) | 11,7 (180) | 9,5 (348) | 3,3 (180) |
1 Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.
2 Последнее наблюдение перенесено на последующий период.
Лечение ожирения, включая потерю веса и поддержание веса при использовании в сочетании с низкокалорийной диетой; снижение риска восстановления веса после его предыдущей потери. Орлистат показан пациентам с ожирением с начальным ИМТ ≈30 кг/м2 или ≈27 кг/м2 при наличии других факторов риска (например, гипертония, диабет, дислипидемия).
Известная гиперчувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции; холестаз; беременность.
Категория действия на плод по FDA. X.
Орлистат противопоказан во время беременности, поскольку потеря веса не приносит потенциальной пользы беременной женщине и может нанести вред плоду. В настоящее время всем беременным женщинам, включая тех, кто уже имеет избыточный вес или страдает ожирением, рекомендуется минимальное увеличение веса и отсутствие потери веса из-за обязательного увеличения веса, которое происходит в тканях матери во время беременности.
Эмбриотоксичности или тератогенности у животных, получавших орлистат в дозах, значительно превышающих МРДЧ, не наблюдалось. Исследования репродукции проводились на крысах и кроликах в дозах до 800 мг/кг/сут, что в 23 и 47 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.
Если орлистат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема орлистата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности потери веса матерью для плода.
Неизвестно, присутствует ли орлистат в женском молоке. Следует соблюдать осторожность при назначении орлистата кормящей женщине.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с данными другого клинического исследования и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых у пациентов.
Часто наблюдавшиеся побочные реакции (на основе данных за первый и второй годы).
Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями при применении орлистата в семи двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и в первую очередь являлись проявлением механизма действия (часто наблюдавшиеся определены как отмечавшиеся с частотой ≥5% при приеме орлистата в дозе 120 мг и как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо).
Таблица 7.
Часто наблюдавшиеся побочные реакции (доля пациентов, %).
| Побочные эффекты | Первый год | Второй год | ||
| Орлистат (n=1913) | Плацебо (n=1466) | Орлистат (n=613) | Плацебо (n=524) | |
| Жиросодержащие выделения 1 | 26,6 | 1,3 | 4,4 | 0,2 |
| Метеоризм | 23,9 | 1,4 | 2,1 | 0,2 |
| Императивные позывы на испражнение | 22,1 | 6,7 | 2,8 | 1,7 |
| Жирный/маслянистый стул1 | 20 | 2,9 | 5,5 | 0,6 |
| Маслянистое опорожнение кишечника1 | 11,9 | 0,8 | 2,3 | 0,2 |
| Учащенная дефекация | 10,8 | 4,1 | 2,6 | 0,8 |
| Недержание кала | 7,7 | 0,9 | 1,8 | 0,2 |
1 Маслянистые выделения могут быть прозрачными или иметь окраску, например оранжевую или коричневую.
В целом первый случай развития этих событий происходил в течение 3 мес после начала терапии. Всего примерно 50% эпизодов побочных реакций со стороны ЖКТ, связанных с применением орлистата, длились менее 1 нед, а большинство - не более 4 нед. Однако побочные эффекты со стороны ЖКТ могут возникать у некоторых людей в течение 6 мес или дольше.
Прекращение лечения.
В контролируемых клинических исследованиях 8,8% пациентов, получавших орлистат, прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Для орлистата наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были реакции со стороны ЖКТ.
Другие побочные реакции.
В таблице 8 перечислены другие побочные явления, связанные с лечением, отмечавшиеся в семи многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с частотой ≥2% у пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и чаще чем при применении плацебо, в течение 1 и 2 лет, независимо от их связи с применением изучаемого ЛС.
Таблица 8.
Другие побочные реакции, связанные с лечением, возникавшие в семи плацебо-контролируемых клинических исследованиях (доля пациентов, %).
| Система организма/побочная реакция | ||||
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Боль в животе/дискомфорт | 25,5 | 21,4 | −1 | − |
| Тошнота | 8,1 | 7,3 | 3,6 | 2,7 |
| Инфекционная диарея | 5,3 | 4,4 | − | − |
| Ректальная боль/дискомфорт | 5,2 | 4 | 3,3 | 1,9 |
| Патология зубов | 4,3 | 3,1 | 2,9 | 2,3 |
| Патология десен | 4,1 | 2,9 | 2 | 1,5 |
| Рвота | 3,8 | 3,5 | − | − |
| Со стороны органов дыхания | ||||
| Грипп | 39,7 | 36,2 | − | − |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 38,1 | 32,8 | 26,1 | 25,8 |
| Инфекции нижних дыхательных путей | 7,8 | 6,6 | − | − |
| ЛОР-симптомы | 2 | 1,6 | − | − |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||||
| Боль в спине | 13,9 | 12,1 | − | − |
| Боль в нижних конечностях | − | − | 10,8 | 10,3 |
| Артрит | 5,4 | 4,8 | − | − |
| Миалгия | 4,2 | 3,3 | − | − |
| Патология суставов | 2,3 | 2,2 | − | − |
| Тендинит | − | − | 2 | 1,9 |
| Со стороны ЦНС | ||||
| Головная боль | 30,6 | 27,6 | − | − |
| Головокружение | 5,2 | 5 | - | - |
| Со стороны организма в целом | ||||
| Повышенная утомляемость | 7,2 | 6,4 | 3,1 | 1,7 |
| Расстройство сна | 3,9 | 3,3 | − | − |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Сыпь | 4,3 | 4 | − | − |
| Сухость кожи | 2,1 | 1,4 | − | − |
| Со стороны женской репродуктивной системы | ||||
| Нарушение менструального цикла | 9,8 | 7,5 | − | − |
| Вагинит | 3,8 | 3,6 | 2,6 | 1,9 |
| Со стороны мочевыводящей системы | ||||
| Инфекция мочевых путей | 7,5 | 7,3 | 5,9 | 4,8 |
| Нарушения психики | ||||
| Тревожность | 4,7 | 2,9 | 2,8 | 2,1 |
| Депрессия | − | − | 3,4 | 2,5 |
| Нарушения слуха и вестибулярного аппарата | ||||
| Отит | 4,3 | 3,4 | 2,9 | 2,5 |
| Со стороны ССС | ||||
| Отеки нижних конечностей | − | − | 2,8 | 1,9 |
1 Нет случаев с частотой ≥2% и чаще чем при применении плацебо.
В 4-летнем исследовании XENDOS общий профиль побочных реакций был аналогичным наблюдавшемуся в 1- и 2-летних исследованиях, при этом общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ, отмечавшаяся в 1-й год, ежегодно снижалась в течение 4-летнего периода.
В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом и ожирением также наблюдались гипогликемия и вздутие живота.
Педиатрические пациенты.
В клинических исследованиях орлистата у пациентов-подростков от 12 до 16 лет профиль побочных реакций в целом был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Во время применения орлистата после его регистрации были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием орлистата.
Сообщалось о редких случаях повышения уровня трансаминаз и ЩФ, а также возникновения гепатита, которые могут иметь серьезные последствия. Поступали сообщения о печеночной недостаточности, наблюдаемой при применении орлистата в ходе пострегистрационного наблюдения, причем некоторые из этих случаев приводили к необходимости пересадки печени или смерти.
Сообщалось о случаях снижения концентрации циклоспорина при одновременном применении циклоспорина с орлистатом.
Сообщалось о редких случаях гиперчувствительности при применении орлистата. Признаки и симптомы включали зуд, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксию. Сообщалось об очень редких случаях буллезного высыпания.
Сообщалось о снижении уровня протромбина, повышении МНО и несбалансированном лечении антикоагулянтами, приводящем к изменению параметров гемостаза у пациентов, получавших одновременно орлистат и антикоагулянтную терапию.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших одновременно орлистат и левотироксин.
Сообщалось об острой оксалатной нефропатии после лечения орлистатом у пациентов с заболеваниями почек или с риском их развития.
Сообщалось о развитии панкреатита при применении орлистата в пострегистрационном наблюдении. Причинно-следственная связь или физиопатологический механизм между панкреатитом и терапией ожирения окончательно не установлены.
Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших орлистат. Большинство этих случаев были нетяжелыми, серьезные или продолжительные побочные эффекты следует исследовать дополнительно.
Циклоспорин. Данные исследования лекарственного взаимодействия орлистата и циклоспорина указывают на снижение уровня циклоспорина в плазме крови при одновременном применении орлистата и циклоспорина. Орлистат и циклоспорин не следует назначать одновременно. Циклоспорин следует вводить через 3 ч после приема орлистата.
Жирорастворимые витаминные добавки и их аналоги. Клинические исследования ФКВ показали, что абсорбция бета-каротиновой добавки снижается при одновременном применении с орлистатом. Орлистат ингибировал всасывание ацетата витамина Е. Влияние орлистата на всас
Артроз — это хроническое прогрессирующее заболевание, при котором разрушается суставной хрящ, а затем поражаются и другие структуры сустава (кость, синовиальная оболочка, связки).
Самые частые признаки его нехватки – проблемы со стороны центральной нервной системы:
Головная боль - частая причина визита к врачу. Цефалгию вызывают разные болезни: от простой мигрени до злокачественных или доброкачественных опухолей. МРТ головного мозга — это безболезненный и точный метод, помогающий определить причину болевого синдрома.
Боль в колене может быть вызвана травмами (например, разрыв связок или мениска), заболеваниями (артрит, подагра, бурсит, тендинит), а также врожденными патологиями или неврологическими расстройствами.
