Левитра

Другие названия и синонимы

Levitra.

Левитра

Действующие вещества

• Варденафил

Фармакологическая группа

Регуляторы потенции || Ингибиторы ФДЭ-5

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Левитра ОДТ
• Варденафил Канон
• Варденафил-Акрихин
• Варденафил

Аналоги по действию

• Плерифор [Плериксафор]
• Агапурин [Пентоксифиллин]
• Трулисити [Дулаглутид]
• Афродор 2000 [Витамин E]

ATX код

G04BE09 Варденафил.

Используется в лечении

• F52.2 Недостаточность генитальной реакции

Состав

1-[[3-(1,4-Дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин (в виде моногидрохлорида).
Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.
Варденафила гидрохлорид - почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.

Описание лекарственной формы

Механизм действия.
Эрекция - гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтез цГМФ в гладкомышечных клетках пещеристых тел. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрация цГМФ регулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участии ФДЭ. В пещеристых телах преобладает цГМФ-ФДЭ типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ-5 приводит к увеличению количества цГМФ и усилению эректильной функции. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.
Исследования in vitro >in vitro показали, что варденафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. Ингибирующее действие варденафила более селективно в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ-6, >130 - ФДЭ-1, >300 - ФДЭ-11, >1000 - ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика варденафила почти пропорциональна дозе в рекомендуемом диапазоне доз.
Абсорбция. Варденафил быстро абсорбируется при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность - 15%. При приеме внутрь натощак здоровыми добровольцами однократной дозы 20 мг Tmах - 30-120 мин (медиана 60 мин). При приеме с пищей с высоким содержанием жиров сmах снижается на 18-50% (по результатам 2 исследований).
Распределение. ssVss варденафила - 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит - М1 - хорошо связываются с белками плазмы (около 95%), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.
У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.
Метаболизм. Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием изофермента сYP3A4, а также сYP3A5 и сYP2С изоформ. Основной метаболит М1 образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. Концентрация М1 в плазме составляет примерно 26% от концентрации варденафила. М1 демонстрирует профиль селективности в отношении ФДЭ, аналогичный профилю селективности варденафила, и ингибирующую способность in vitro >in vitro в отношении ФДЭ-5 28% от таковой варденафила. Следовательно, на M1 приходится примерно 7% общей фармакологической активности.
Выведение. Общий клиренс варденафила - 56 л/ терминальный Т1/2 варденафила и М1 - примерно 4-5 Варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91-95% принятой внутрь дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2-6%).
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Детский возраст. Варденафил не предназначен для использования в педиатрической практике. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.
Пожилой возраст. У здоровых добровольцев-мужчин пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с молодыми мужчинами (18-45 лет) значения maxCmax и AUC были выше на 34 и 52% соответственно.
Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила maxCmax и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh в) после приема той же дозы (10 мг) maxCmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh с).
Нарушение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50-80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность. В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно, по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ.
Мутагенность. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro >in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo >in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.
Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ - 20 мг.
Фармакодинамика.
Влияние на АД.
В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила вызывал максимальное снижение АД в положении лежа сАД в среднем на 7 мм , дАД - на 8 мм (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1-4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств ( см «Взаимодействие»).
Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами.
Исследование было проведено у 18 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС - при приеме варденафила за 1, 4 или 8 Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.
У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны ( см «Противопоказания»).
Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами.
Было проведено 3 клинико-фармакологических исследования у пациентов с ДГПЖ, постоянно принимавших альфа-адреноблокаторы (алфузозин, тамсулозин или теразозин).
Исследование 1.
Это исследование было разработано для оценки эффекта варденафила в дозе 5 мг в сравнении с плацебо при назначении пациентам с ДГПЖ при постоянной терапии альфа-адреноблокаторами в двух отдельных когортах: тамсулозин 0,4 мг/сут (когорта 1, n=21) и теразозин в дозе 5 или 10 мг/сут (когорта 2, n=21). Исследование было рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя видами лечения: варденафил 5 мг или плацебо, применяемые одновременно с альфа-адреноблокатором, и варденафил 5 мг или плацебо, применяемые через 6 ч после альфа-адреноблокатора. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты измерения АД представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема 5 мг варденафила у пациентов с ДГПЖ, получающих постоянную терапию альфа-адреноблокаторами (исследование 1).

У 1 пациента после одновременного лечения 5 мг варденафила и 10 мг теразозина наблюдалась симптоматическая гипотензия с АД в положении стоя 80/60 мм , возникшая через 1 ч после приема, с последующим легким головокружением и умеренным ощущением головокружения, продолжавшимися в течение 6 В группе пациентов, принимавших варденафил и плацебо, у 5 и 2 пациентов соответственно наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после одновременного приема теразозина. При назначении варденафила 5 мг и теразозина с интервалом 6 ч гипотензия не наблюдалась. После одновременного приема 5 мг варденафила и тамсулозина у 2 пациентов было сАД в положении стоя 30 мм Когда прием тамсулозина и варденафила в дозе 5 мг были разделены по времени на 6 у 2 пациентов было сАД в положении стоя 30 мм В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Случаев обморока не было.
Исследование 2.
Это рандомизированное двойное слепое двухпериодное перекрестное исследование было разработано для оценки эффекта 10 мг варденафила (стадия 1) и 20 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=23) при постоянной терапии тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо пациенты принимали одновременно с тамсулозином. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты АД см в таблице 2.
Таблица 2.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила 10 и 20 мг у пациентов с ДГПЖ на стабильной терапии альфа-адреноблокатором тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день (исследование 2).

У 1 пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема 10 мг варденафила. Других случаев резко отклоняющихся значений АД (сАД в положении стоя 30 мм не было. Три пациента сообщили о головокружении после приема варденафила 20 мг. Случаев обморока не было.
Исследование 3.
В рандомизированном двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании была проведена оценка эффекта однократных доз 5 мг варденафила (стадия 1) и 10 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=24) при постоянной терапии алфузозином в дозе 10 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо применяли через 4 ч после алфузозина. АД и пульс оценивали с интервалом в 10 ч после приема варденафила или плацебо. Результаты оценки АД представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг у пациентов с ДГПЖ, получающих стабильную терапию альфа-адреноблокатором алфузозином в дозе 10 мг ежедневно (исследование 3).

У одного пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 и 10 мг. В ходе этого исследования не наблюдалось случаев сАД в положении стоя Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов.
Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинико-фармакологических исследования с участием нормотензивных здоровых добровольцев (возрастной диапазон 45-74 года) были проведены после принудительного титрования дозы альфа-адреноблокатора теразозина до 10 мг в день в течение 14 дней (n=29) и после начала приема тамсулозина 0,4 мг в день в течение 5 дней (n=24). Ни в одном из этих исследований не было зафиксировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Симптомы гипотензии были причиной отмены у 2 пациентов, получавших теразозин, и у 4 пациентов, получавших тамсулозин. Случаи резко отклоняющихся значений АД (определяемые как сАД в положении стоя 30 мм ) наблюдались у 9/24 пациентов, получавших тамсулозин, и у 19/29 пациентов, получавших теразозин. Случаи сАД в положении стоя max привели к досрочному прекращению исследования у этой группы. У большинства (7/8) этих пациентов случаи, когда сАД в положении стоя было max, чем при раздельном приеме для достижения maxTmax с интервалом 6 При одновременном применении теразозина и варденафила наблюдалось 3 случая головокружения. У 7 испытуемых возникло головокружение, в основном возникавшее при одновременном применении тамсулозина. Случаев обморока не было.
Таблица 4.
Значение (95% ДИ) максимального изменения исходного уровня сАД (мм рт. ) после приема варденафила 10 и 20 мг у здоровых добровольцев, получающих ежедневную терапию альфа-адреноблокаторами.

* Из-за размера выборки доверительные интервалы могут быть неточной мерой для этих данных. Эти значения представляют собой диапазон разницы.
Влияние на электрофизиологию сердца.
Влияние варденафила в дозе 10 и 80 мг на интервал QT оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и ДВ-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном исследовании с однократной дозой у 59 здоровых мужчин (81% - белые, 12% - афроамериканцы, 7% - латиноамериканцы) в возрасте 45-60 лет. Интервал QT измеряли через 1 ч после приема варденафила, поскольку этот момент времени приблизительно соответствует среднему Тmax варденафила. Была выбрана доза варденафила 80 мг (в 4 раза превышает МРДЧ), поскольку при этой дозе создаются концентрации в плазме, превышающие которые наблюдаются при совместном применении низкой дозы варденафила (5 мг) и 600 мг ритонавира 2 раза в день. Ингибитор сYP3A4 ритонавир вызывает наиболее значимое взаимодействие с варденафилом. В таблице 5 суммировано влияние на средний нескорректированный интервал QT и средний скорректированный интервал QT (QTc) при различных методах коррекции (по формуле Fridericia и метод линейной индивидуальной коррекции) через 1 ч после приема дозы. Известно, что ни один из методов коррекции не является более обоснованным, чем другой. В этом исследовании среднее увеличение ЧCC, ассоциированное с дозой варденафила 10 мг, по сравнению с плацебо составило 5 уд./мин, а с дозой варденафила 80 мг - 6 уд./мин.
Таблица 5.
Значения изменения QT и QTc в миллисекундах (90% ДИ) от исходного уровня по сравнению с плацебо через 1 ч после приема дозы.

* Контроль с ДВ (известно, что препарат удлиняет интервал QT).
Терапевтические и супратерапевтические дозы варденафила и контроля с ДВ - моксифлоксацина вызывали сходное увеличение интервала QTc. Это исследование, однако, не было разработано для проведения прямых статистических сравнений ЛС или уровней доз. Клиническое влияние этих изменений QTc неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
В отдельном постмаркетинговом исследовании у 44 здоровых добровольцев варденафил в однократных дозах 10 мг приводил (после вычета значения плацебо) к изменению от исходного уровня значения QTcF (коррекция Fridericia 4 мс (90% ДИ: 1,7). При совместном применении варденафила 10 мг и гатифлоксацина 400 мг изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было аддитивным по сравнению с их применением по отдельности и вызывало изменение QTcF на 9 мс по сравнению с исходным уровнем (90% ДИ: 6,11). Клиническое влияние этих изменений QT неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Влияние теста на беговой дорожке с физической нагрузкой у пациентов с ИБС.
В двух независимых испытаниях, в которых оценивали дозы варденафила 10 мг (n=41) и 20 мг (n=39) соответственно, варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо. Популяция пациентов включала мужчин в возрасте 40-80 лет со стабильной стенокардией, вызванной физической нагрузкой, подтвержденной по крайней мере одним из следующего: 1) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или стентирование (не ранее 6 мес); 2) положительная коронарная ангиограмма, показывающая по меньшей мере 60% сужение диаметра по меньшей мере одной крупной коронарной артерии; или 3) положительная стресс-эхокардиограмма или исследование КТ-перфузии миокарда при стресс-нагрузке.
Результаты этих исследований показали, что варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (433±109) и (426±105) с соответственно; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (414±114) и (411±124) с соответственно). Общее время до развития стенокардии не изменялось под действием варденафила по сравнению с плацебо (10 мг варденафила против плацебо: (291±123) и (292±110) с; 20 мг варденафила против плацебо: (354±137) и (347±143) с соответственно). Общее время до депрессии сегмента ST на 1 мм или более было аналогично плацебо в группах пациентов, получавших 10 и 20 мг варденафила (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (380±108) и (334±108) с; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (364±101) и (366±105) с соответственно).
Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения maxCmax в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ-6 в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Это нарушение было наиболее выраженным спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшалось в течение следующих 6 В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы 40 мг (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу) варденафил не изменял остроту зрения, ВГД, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 52 мужчины получали не менее 15 доз варденафила 20 мг в течение 8 нед в сравнении с плацебо. Тридцать два (32) мужчины (62% пациентов) завершили исследование. Функцию сетчатки измеряли с использованием ERG и FM-100 тестов через 2, 6 и 24 ч после приема дозы. Исследование было разработано для выявления изменений функции сетчатки, которые могут возникнуть у более чем 10% пациентов. Варденафил не вызывал клинически значимых эффектов в ERG или FM-100 тестах у здоровых мужчин по сравнению с плацебо. Два пациента, принимавших варденафил, сообщили об эпизодах преходящей цианопсии (объекты выглядят синими).
Влияние на подвижность/морфологию сперматозоидов.
Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Клинические исследования.
Эффективность и безопасность варденафила изучали в 4 крупных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых испытаниях с параллельными группами, включавших 2431 пациента в возрасте от 20 до 83 лет (средний возраст 57 лет) разных рас и этнических принадлежностей (78% - белые, 7% - афроамериканцы, 2% - азиаты, 3% - латиноамериканцы и 10% - другие/неизвестно). Дозы варденафила в этих исследованиях были фиксированными и составляли 5, 10 или 20 мг. Два исследования были проведены в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией и два - в специальных (одно - у пациентов с сахарным диабетом, другое - у пациентов, перенесших простатэктомию). В этих исследованиях пациенты принимали варденафил вне зависимости от приема пищи. У многих больных, кроме эректильной дисфункции, имелись другие медицинские проблемы. Первичные конечные точки оценивались через 3 мес.
Первичная оценка эффективности во всех 4 основных испытаниях проводилась по шкалам International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на вопросы 2 и 3 по шкале SEP (оценка пенетрации - SEP2 и способность поддержания эрекции - SEP3). Среднее значение исходной оценки по шкале IIEF у пациентов до включения в эти исследования было 11,8 (диапазон шкалы 0-30, при этом увеличение числа пунктов свидетельствует об уменьшении степени выраженности эректильной дисфункции).
Во всех четырех исследованиях отмечалось клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции при приеме варденафила по сравнению с плацебо. Варденафил (5, 10 и 20 мг) был эффективен во всех возрастных категориях (Испытания в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией.
В крупном исследовании в Северной Америке участвовало 762 пациента в возрасте 20-83 лет (средний возраст 57 лет) различной этнической или расовой принадлежности (79% - белые, 13% - афроамериканцы, 4% - латиноамериканцы, 2% - азиаты и 2% - другие). Средние значения исходной оценки по IIEF у пациентов до включения в эти исследования составляли 13, 13, 13, 14 в группах, получавших варденафил 5, 10, 20 мг и плацебо соответственно. Выявлено значимое улучшение эректильной функции (pПо данным исследования в Северной Америке, лечение варденафилом сопровождалось значимым улучшением способности к достижению эрекции, достаточной для пенетрации (pВ североамериканском исследовании отмечалось клинически выраженное и статистически значимое повышение способности поддержания эрекции для успешного завершения полового акта (pИспытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом.
Это проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с фиксированными дозами (10 и 20 мг) включало 439 пациента в возрасте 33-81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности: 80% - белые, 9% - афроамериканцы, 8% - латиноамериканцы и 3% - другие).
Лечение варденафилом приводило к клинически выраженному и статистически значимому (pИспытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии.
Эффективность варденафила была продемонстрирована в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированными дозами (10 и 20 мг), включавшем 427 пациентов в возрасте 44-77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности (93% - белые, 5% - афроамериканцы, 2% - другие). Отмечено клинически выраженное и статистически значимое (p

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Улучшающее эректильную функцию.
Беременность.
Варденафил не показан для назначения женщинам. Каких-либо исследований использования варденафила у беременных женщин нет.
Не выявлено тератогенных свойств, эмбрио- и фетотоксичности в исследованиях на крысах и кроликах, получавших варденафил в течение периода органогенеза в дозах до 18 мг/кг/сут. При этих дозах наблюдается превышение примерно в 100 раз (крысы) и 29 раз (кролики) значений AUC для несвязанного варденафила и его основного метаболита при приеме МРДЧ 20 мг.
При исследовании пренатального и постнатального периодов у крыс значение NOAEL (no observed adverse effect level) для проявления материнской токсичности - 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после введения в организм матери от 1 до 8 мг/кг, что, возможно, связано с вазодилатацией и/или секрецией ЛС в молоко. Количество живых детенышей крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, - менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как продуцирующая общую AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.
Лактация.
Варденафил секретируется в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретируется в молоко в течение 24 Неизвестно, экскретируется ли варденафил в грудное молоко человека.

Характеристика вещества

Лечение эректильной дисфункции.

Фармакодинамика

Гиперчувствительность; применение с нитратами (регулярно и/или периодически) или другими ЛС, являющимися донаторами оксида азота (ингибиторы ФДЭ-5 могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приемом варденафила и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен) ( см «Фармакология», Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами); применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил, могут усиливать гипотензивный эффект стимуляторов гуанилатциклазы).

Фармакокинетика

Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.

Показания к применению

Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- сердечно-сосудистые эффекты;
- приапизм;
- влияние на зрение;
- внезапная потеря слуха;
- удлинение интервала QT.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в этих клинических испытаниях. Может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафил принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18-89 лет (средний возраст 56 лет) различной расовой и этнической принадлежности (81% - белые, 6% - афро-американцы, 2% - азиаты, 2% - латиноамериканцы и 9% - другие).
Свыше 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 мес и более, 880 пациентов - по крайней мере 1 год.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,4% в сравнении с 1,1% для плацебо.
При приеме варденафила в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты ( см табл. 6). В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные у ≥2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.
Таблица 6.
Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.

* Все события, перечисленные в приведенной выше таблице, считались нежелательными лекарственными реакциями, за исключением случайной травмы.
Боль в спине отмечалась у 2% пациентов, получавших варденафил, и у 1,7% пациентов, получавших плацебо.
Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, ринит) при приеме доз 5, 10 или 20 мг варденафила.
Все исследования варденафила.
Варденафил в форме таблеток. Покрытых пленочной оболочкой. И таблеток. Диспергируемых в полости рта. Принимали более чем 17000 мужчин (средний возраст 54,5 года. Диапазон 18-89 лет; 70% белые, 5% афроамериканцы, 13% азиаты, 4% латиноамериканцы и 8% другие) во время контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний по всему миру. Количество пациентов, пролеченных в течение 6 мес и более, составило 3357, а 1350 пациентов пролечены не менее 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях варденафила в форме таблеток. Покрытых пленочной оболочкой. И таблеток. Диспергируемых в полости рта. Частота прекращения приема варденафила из-за побочных эффектов составила 1,9% по сравнению с 0,8% для плацебо.
В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (Организм в целом. Аллергический отек и ангионевротический отек, плохое самочувствие, аллергические реакции, боль в груди.
Со стороны органа слуха. Шум в ушах, вертиго.
Со стороны ССС. Сердцебиение. Тахикардия. Стенокардия. Инфаркт миокарда. Желудочковая тахиаритмия. Гипотензия.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. Желудочно-кишечная и абдоминальная боль. Сухость во рту. Диарея. ГЭРБ. Гастрит. Рвота. Повышение уровня трансаминаз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение КФК, повышение мышечного тонуса и спазм мышц, миалгия.
Со стороны нервной системы. Парестезия и дизестезия. Сонливость. Нарушение сна. Обморок. Амнезия. Судороги.
Со стороны респираторной системы. Диспноэ, заложенность носовых пазух.
Со стороны кожных покровов. Эритема, сыпь.
Со стороны органа зрения. Нарушение зрения. Гиперемия глаза. Искажение цветового зрения. Боль и дискомфорт в глазах. Светобоязнь. Повышение ВГД. Конъюнктивит.
Со стороны мочеполовой системы. Усиление эрекции, приапизм.
Постмаркетинговый опыт.
Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены при применении варденафила в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.
Офтальмологические.
В постмаркетинговый период редко сообщалось о развитии неартериитической передней невропатии зрительного нерва (NAION) - процессе ухудшения зрения. Включая необратимую потерю зрения. Ассоциированном по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5. Включая варденафил. Большинство. Но не все. Из этих пациентов имели анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION. Включая. Но не ограничиваясь такими. Как анатомический дефект диска зрительного нерва («заполненный диск»). Возраст старше 50 лет. Сахарный диабет. Артериальная гипертензия. Коронарная артериальная болезнь. Гиперлипидемия и курение ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения зрения, включая потерю зрения (временную или стойкую), такие как дефект поля зрения, окклюзия вен сетчатки и снижение остроты зрения, также редко отмечались в постмаркетинговый период. Невозможно определить, связаны ли эти случаи напрямую с применением варденафила.
Неврологические.
Имеются постмаркетинговые сообщения о судорогах, рецидивах припадков и преходящей глобальной амнезии, ассоциированных по времени с приемом варденафила.
Отологические.
Сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, ассоциированных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и других факторах, которые также могли играть роль в развитии отологических нежелательных явлений. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Невозможно определить, связаны ли эти зарегистрированные события напрямую с использованием варденафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, комбинацией этих факторов или другими факторами.

Противопоказания

Возможное ФДВ с варденафилом.
Нитраты.
Одновременное применение варденафила, и нитратов и донаторов оксида азота противопоказано. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Эти эффекты не наблюдались при приеме варденафила в дозе 20 мг за 24 ч до приема нитроглицерина. Потенц