Левитра ОДТ

Основная информация

( +13)

Другие названия и синонимы

Levitra ODT.

Левитра ОДТ

Действующие вещества

Варденафил

Фармакологическая группа

Регуляторы потенции || Ингибиторы ФДЭ-5

Аналоги

Полные аналоги по веществу

Левитра
Варденафил Канон
Варденафил-Акрихин
Варденафил

Аналоги по действию

Разатас [Аванафил]
СИНЕГРА [Силденафил]
ВИВАЙРА [Силденафил]
Силденафила цитрат [Силденафил]

ATX код

G04BE09 Варденафил.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Rxlist.com, 2020.

Характеристика вещества

Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.
Варденафила гидрохлорид - почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Эрекция - гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтез цГМФ в гладкомышечных клетках пещеристых тел. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрация цГМФ регулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участии ФДЭ. В пещеристых телах преобладает цГМФ-ФДЭ типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ-5 приводит к увеличению количества цГМФ и усилению эректильной функции. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.
Исследования in vitro >in vitro показали, что варденафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. Ингибирующее действие варденафила более селективно в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ-6, >130 - ФДЭ-1, >300 - ФДЭ-11, >1000 - ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и его метаболита M1 изучали у здоровых добровольцев мужского пола (18-50 лет), а также у молодых (18-45 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов с эректильной дисфункцией. Исследования показали, что варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (10 мг), обеспечивает более высокое системное воздействие варденафила по сравнению с таблетками варденафила 10 мг, покрытыми пленочной оболочкой.
Всасывание.
Концентрации варденафила в плазме измеряли после приема однократной пероральной дозы варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пациентами с эректильной дисфункцией (18-45 лет),.
Медиана maxTmax у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, натощак, составила 1,5 ч (диапазон 0,75-2,5 ч). После приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пожилыми (≥65 лет) и молодыми (18-45 лет) пациентами с эректильной дисфункцией средняя AUC варденафила увеличивалась на 21-29% соответственно, в то время как средняя maxCmax была ниже на 19 и 8% соответственно по сравнению с 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола (18-50 лет) средние maxCmax и AUC варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были выше на 15 и 44% соответственно по сравнению с таблетками варденафила, покрытыми пленочной оболочкой, 10 мг.
Кумуляции варденафила в плазме крови не наблюдалось при ежедневном приеме варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в течение 10 дней.
Влияние пищи. Пища с высоким содержанием жиров не влияла на AUC и maxTmax варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у здоровых добровольцев и снижала maxCmax на 35%. Клинические испытания варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, проводились независимо от приема пищи. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно принимать с пищей или без нее.
Влияние воды. При проглатывании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с водой AUC варденафила снижалась на 29%, а медиана maxTmax уменьшалась на 60 мин, в то время как maxCmax не изменялась. В клинических испытаниях дозирование производилось без потребления воды. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует принимать без жидкости.
Распределение.
Vss варденафила - 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит - М1 - хорошо связываются с белками плазмы (около 95% исходного вещества и M1), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.
У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.
Метаболизм.
Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием изофермента сYP3A4, а также изоформ сYP3A5 и сYP2С. Основной циркулирующий метаболит, М1, образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. M1 подвергается дальнейшему метаболизму. Концентрация М1 в плазме крови составляет примерно 26% от концентрации варденафила. М1 демонстрирует профиль селективности в отношении ФДЭ, аналогичный профилю селективности варденафила, и ингибирующую способность in vitro >in vitro в отношении ФДЭ-5 28% от таковой варденафила. Следовательно, на M1 приходится примерно 7% общей фармакологической активности.
Выведение.
Терминальный Т1/2 варденафила у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, варьировал от 4 до 6 Т1/2 метаболита M1 составляет от 3 до 5 После перорального приема варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91-95% принятой перорально дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2-6% пероральной дозы). Варденафил - ЛС с высоким клиренсом и плазменным клиренсом 56,4 л/ч после в/в введения.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Детский возраст. Варденафил не предназначен для использования в педиатрической практике. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.
Пожилой возраст. AUC и maxCmax варденафила у пожилых пациентов (≥65 лет), принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были повышены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет.
Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) maxCmax и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh в) после приема той же дозы (10 мг) maxCmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh с).
Нарушение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50-80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила не оцениваласьу пациентов, нуждающихся в почечном диализе.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность. В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ.
Мутагенность. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro >in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo >in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.
Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ - 20 мг.
Фармакодинамика.
Представленные ниже фармакодинамические исследования были проведены с использованием таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой.
Влияние на АД.
В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вызывал максимальное снижение АД в положении лежа в среднем на 7 мм для сАД и на 8 мм для дАД (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1-4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств ( см «Взаимодействие»).
Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами.
Исследование было проведено у 18 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС - при приеме варденафила за 1, 4 или 8 Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.
У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны ( см «Противопоказания»).
Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами.
Было проведено 3 клинико-фармакологических исследования у пациентов с ДГПЖ, постоянно принимавших альфа-адреноблокаторы (алфузозин, тамсулозин или теразозин).
Исследование 1.
Это исследование было разработано для оценки эффекта варденафила в дозе 5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в сравнении с плацебо при назначении пациентам с ДГПЖ при постоянной терапии альфа-адреноблокаторами в двух отдельных когортах: тамсулозин 0,4 мг/сут (когорта 1, n=21) и теразозин в дозе 5 или 10 мг/сут (когорта 2, n=21). Исследование было рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя видами лечения: варденафил 5 мг или плацебо, применяемые одновременно с альфа-адреноблокатором, и варденафил 5 мг или плацебо, применяемые через 6 ч после альфа-адреноблокатора. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты измерения АД представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема 5 мг варденафила у пациентов с ДГПЖ, получающих постоянную терапию альфа-адреноблокаторами (исследование 1).

Альфа-адреноблокатор
Альфа-адреноблокатор	Одновременное применение варденафила 5 мг и альфа-адреноблокатора, по сравнению с плацебо	Варденафил в дозе 5 мг и альфа-адреноблокатор, прием с интервалом 6 по сравнению с плацебо
Теразозин 5 или 10 мг ежедневно, сАД в положении стоя	-3 (-6,7; 0,1)	-4 (-7,4; -0,5)
Теразозин 5 или 10 мг ежедневно, сАД в положении лежа на спине	-4 (-6,7; -0,5)	-4 (-7,1; -0,7)
Тамсулозин 0,4 мг ежедневно, сАД в положении стоя	-6 (-9,9; -2,1)	-4 (-8,3; -0,5)
Тамсулозин 0,4 мг ежедневно, сАД в положении лежа на спине	-4 (-7; -0,8)	-5 (-7,9; -1,7)

У 1 пациента после одновременного лечения 5 мг варденафила и 10 мг теразозина наблюдалась симптоматическая гипотензия с АД в положении стоя 80/60 мм , возникшая через 1 ч после приема, с последующим легким головокружением и умеренным ощущением головокружения, продолжавшимися в течение 6 В группе пациентов, принимавших варденафил и плацебо, у 5 и 2 пациентов соответственно наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после одновременного приема теразозина. При назначении варденафила 5 мг и теразозина с интервалом 6 ч гипотензия не наблюдалась. После одновременного приема 5 мг варденафила и тамсулозина у 2 пациентов было сАД в положении стоя 30 мм Когда прием тамсулозина и варденафила в дозе 5 мг были разделены по времени на 6 у 2 пациентов было сАД в положении стоя 30 мм В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Случаев обморока не было.
Исследование 2.
Это рандомизированное двойное слепое двухпериодное перекрестное исследование было разработано для оценки эффекта 10 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 1), и 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 2), по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=23) при постоянной терапии тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо пациенты принимали одновременно с тамсулозином. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты АД см в таблице 2.
Таблица 2.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила 10 и 20 мг у пациентов с ДГПЖ на стабильной терапии альфа-адреноблокатором тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день (исследование 2).


	Варденафил 10 мг по сравнению с плацебо	Варденафил 20 мг по сравнению с плацебо
сАД в положении стоя	-4 (-6,8; -0,3)	-4 (-6,8; -1,4)
сАД в положении лежа на спине	-5 (-8,2; -0,8)	-4 (-6,3; -1,8)

У 1 пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема 10 мг варденафила. Других случаев резко отклоняющихся значений АД (сАД в положении стоя 30 мм не было. Три пациента сообщили о головокружении после приема варденафила 20 мг. Случаев обморока не было.
Исследование 3.
В рандомизированном двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании была проведена оценка эффекта однократных доз 5 мг варденафила (стадия 1) и 10 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=24) при постоянной терапии алфузозином в дозе 10 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо применяли через 4 ч после алфузозина. АД и пульс оценивали с интервалом в 10 ч после приема варденафила или плацебо. Результаты оценки АД представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг у пациентов с ДГПЖ, получающих стабильную терапию альфа-адреноблокатором алфузозином в дозе 10 мг ежедневно (исследование 3).


	Варденафил 5 мг по сравнению с плацебо	Варденафил 10 м по сравнению с плацебо
	-2 (-5,8; 1,2)	-5 (-8,8; -1,6)
	-1 (-4,1; 2,1)	-6 (-9,4; -2,8)

У одного пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 и 10 мг. В ходе этого исследования не наблюдалось случаев сАД в положении стоя Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов.
Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинико-фармакологических исследования с участием нормотензивных здоровых добровольцев (возрастной диапазон 45-74 года) были проведены после принудительного титрования дозы альфа-адреноблокатора теразозина до 10 мг в день в течение 14 дней (n=29) и после начала приема тамсулозина 0,4 мг в день в течение 5 дней (n=24). Ни в одном из этих исследований не было зафиксировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Симптомы гипотензии были причиной отмены у 2 пациентов, получавших теразозин, и у 4 пациентов, получавших тамсулозин. Случаи резко отклоняющихся значений АД (определяемые как сАД в положении стоя 30 мм ) наблюдались у 9/24 пациентов, получавших тамсулозин, и у 19/29 пациентов, получавших теразозин. Случаи сАД в положении стоя max привели к досрочному прекращению исследования у этой группы. У большинства (7/8) этих пациентов случаи, когда сАД в положении стоя было max, чем при раздельном приеме для достижения maxTmax с интервалом 6 При одновременном применении теразозина и варденафила наблюдалось 3 случая головокружения. У 7 испытуемых возникло головокружение, в основном возникавшее при одновременном применении тамсулозина. Случаев обморока не было.
Таблица 4.
Значение (95% ДИ) максимального изменения исходного уровня сАД (мм рт. ) после приема варденафила 10 и 20 мг у здоровых добровольцев, получающих ежедневную терапию альфа-адреноблокаторами.

	Дозирование варденафила и альфа-адреноблокатора, разделенное на 6 ч		Одновременное применение варденафила и альфа-адреноблокатора

Теразозин 10 мг ежедневно	-7 (-10, -3)	-11 (-14, -7)	-23 (-31, 16)*	-14 (-33, 11)*
Теразозин 10 мг ежедневно	-5 (-8, -2)	-7 (-11, -4)	-7 (-25, 19)*	-7 (-31, 22)*
Тамсулозин 0,4 мг ежедневно	-4 (-8, -1)	-8 (-11, -4)	-8 (-14, -2)	-8 (-14, -1)
Тамсулозин 0,4 мг ежедневно	-4 (-8, 0)	-7 (-11, -3)	-5 (-9, -2)	-3 (-7, -0)

* Из-за размера выборки ДИ могут быть неточной мерой для этих данных. Эти значения представляют собой диапазон разницы.
Влияние на электрофизиологию сердца.
Влияние варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 и 80 мг на интервал QT оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном исследовании с однократной дозой у 59 здоровых мужчин (81% - белые, 12% - афроамериканцы, 7% - латиноамериканцы) в возрасте 45-60 лет. Интервал QT измеряли через 1 ч после приема варденафила, поскольку этот момент времени приблизительно соответствует среднему Тmax варденафила. Была выбрана доза варденафила 80 мг (в 4 раза превышает МРДЧ), поскольку при этой дозе создаются концентрации в плазме, покрывающие которые наблюдаются при совместном применении низкой дозы варденафила (5 мг) и 600 мг ритонавира 2 раза в день. Ингибитор сYP3A4 ритонавир вызывает наиболее значимое взаимодействие с варденафилом. В таблице 5 суммировано влияние на средний нескорректированный интервал QT и средний скорректированный интервал QT (QTc) при различных методах коррекции (по формуле Fridericia и метод линейной индивидуальной коррекции) через 1 ч после приема дозы. Известно, что ни один из методов коррекции не является более обоснованным, чем другой. В этом исследовании среднее увеличение ЧCC, ассоциированное с дозой варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с плацебо составило 5 уд./мин, а с дозой варденафила 80 мг - 6 уд./мин.
Таблица 5.
Значения изменения QT и QTc в миллисекундах (90% ДИ) от исходного уровня по сравнению с плацебо через 1 ч после приема.

Препарат/доза	QT без коррекции	Коррекция QT по формуле Fridericia (мс)	Индивидуальная коррекция QT (мс)
Варденафил 10 мг	-2 (-4, 0)	8 (6, 9)	4 (3, 6)
Варденафил 80 мг	-2 (-4, 0)	10 (8, 11)	6 (4, 7)
Моксифлоксацин* 400 мг	3 (1, 5)	8 (6, 9)	7 (5, 8)

* Активный контроль (известно, что препарат удлиняет интервал QT).
Терапевтические и супратерапевтические дозы варденафила и активного контроля - моксифлоксацина вызывали сходное увеличение интервала QTc. Это исследование, однако, не было разработано для проведения прямых статистических сравнений ЛС или уровней доз. Клиническое влияние этих изменений QTc неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
В отдельном постмаркетинговом исследовании у 44 здоровых добровольцев варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократных дозах 10 мг приводил (после вычета значения плацебо) к изменению от исходного уровня значения QTcF (коррекция Fridericia 4 мс (90% ДИ: 1,7). При совместном применении варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и гатифлоксацина 400 мг изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было аддитивным по сравнению с их применением по отдельности и вызывало изменение QTcF на 9 мс по сравнению с исходным уровнем (90% ДИ: 6,11). Клиническое влияние этих изменений QT неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Влияние теста на беговой дорожке с физической нагрузкой у пациентов с ИБС.
В двух независимых испытаниях, в которых оценивали дозы варденафила (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) 10 мг (n=41) и 20 мг (n=39) соответственно варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо. Популяция пациентов включала мужчин в возрасте 40-80 лет со стабильной стенокардией, вызванной физической нагрузкой, подтвержденной по крайней мере одним из следующего: 1) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или стентирование (не ранее 6 мес); 2) положительная коронарная ангиограмма, показывающая по меньшей мере 60% сужение диаметра по меньшей мере одной крупной коронарной артерии; или 3) положительная стресс-эхокардиограмма или исследование КТ-перфузии миокарда при стресс-нагрузке.
Результаты этих исследований показали, что варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (433±109) и (426±105) с соответственно; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (414±114) и (411±124) с соответственно). Общее время до развития стенокардии не изменялось под действием варденафила по сравнению с плацебо (10 мг варденафила против плацебо: (291±123) и (292±110) с; 20 мг варденафила против плацебо: (354±137) и (347±143) с соответственно). Общее время до депрессии сегмента ST на 1 мм или более было аналогично плацебо в группах пациентов, получавших 10 и 20 мг варденафила (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (380±108) и (334±108) с; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (364±101) и (366±105) с соответственно).
Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения maxCmax в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ-6 в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Нарушения были наиболее выражены спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшились, но все еще присутствовали в течение следующих 6 ч после приема. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы варденафила 40 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу), варденафил не изменял остроту зрения, ВГД, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 52 мужчины получали не менее 15 доз варденафила 20 мг в течение 8 нед в сравнении с плацебо. Тридцать два (32) мужчины (62% пациентов) завершили исследование. Функцию сетчатки измеряли с использованием ERG и FM-100 тестов через 2, 6 и 24 ч после приема дозы. Исследование было разработано для выявления изменений функции сетчатки, которые могут возникнуть у более чем 10% пациентов. Варденафил не вызывал клинически значимых эффектов в ERG или FM-100 тестах у здоровых мужчин по сравнению с плацебо. Два пациента, принимавших варденафил, сообщили об эпизодах преходящей цианопсии (объекты выглядят синими).
Влияние на подвижность/морфологию сперматозоидов.
Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Клинические исследования.
Эффективность и безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, была оценена в двух идентичных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях (исследования 1 и 2). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали без учета приема пищи по мере необходимости мужчины с эректильной дисфункцией (ЭД), многие из которых страдали множеством других заболеваний. В обоих основных исследованиях рандомизация была стратифицирована таким образом, что примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет.
Первичная оценка эффективности проводилась с помощью шкал International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на два вопроса по шкале SEP (оценка пенетрации - SEP2 и способность поддерживать эрекцию достаточно долго для успешного полового акта - SEP3). Первичные конечные точки оценивались через 3 мес.
В исследование 1 было включено 355 пациентов, в основном европейцев (Бельгия, Франция, Германия, Испания, Южная Африка и Нидерланды) (средний возраст 61,9 года; 67% - белые, 4% - афроамериканцы, 3% - азиаты, 26% - неизвестно). Средние значения исходной оценки по шкале IIEF составляли 13, как для пациентов группы плацебо, так и для группы пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. В исследовании 2 участвовал 331 пациент, в основном североамериканцы (США, Канада, Мексика и Австралия) (средний возраст 61,7 года; 69% - белые, 5% - афроамериканцы, 4 - азиаты, 22% - латиноамериканцы). Средние исходные оценки по шкале IIEF составляли 12 для пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и 13 для пациентов группы плацебо.
В обоих исследованиях варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, продемонстрировал значительное клинически и статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо по всем 3 основным переменным эффективности ( см таблицу 6).
Таблица 6.
Изменение по сравнению с исходным уровнем для основных переменных эффективности варденафила.

Оценка по IIEF	Исследование 1			Исследование 2
Оценка по IIEF	Плацебо (n=172)	Варденафил (n=181)	Значение р	Плацебо (n=162)	Варденафил (n=167)
Конечная точка	14	21		14	21
Изменение по сравнению с исходным уровнем	1,6	8,7		1,5	8,5
Введение пениса (SEP2)	(n=169)	(n=179)		(n=161)	(n=168)
	45%	74%		43%	69%
	6,9%	35,9%		4,8%	30,8%
Поддержание эрекции (SEP3)	(n=164)	(n=178)		(n=160)	(n=168)
	26%	65%		27%	60%
	11,6%	51,6%		12,4%	45,9%

Другие клинические испытания варденафила с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом.
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов с сахарным диабетом. Исследование включало 439 пациента в возрасте 33-81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности: 80% - белые, 9% - афроамериканцы, 8% - латиноамериканцы и 3% - другие).
В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (оценка по шкале IIEF составила 17 баллов для 10 мг варденафила и 19 баллов для 20 мг варденафила по сравнению с 13 баллами в группе плацебо; p Варденафил значительно улучшил общую скорость достижения эрекции, достаточной для проникновения (SEP2) (61% при приеме 10 мг и 64% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 36% при приеме плацебо; p Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта (SEP3) (49% при дозе 10 мг, 54% при дозе 20 мг варденафила по сравнению с 23% плацебо; p Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии.
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов после простатэктомии. Исследование включало 427 пациентов в возрасте 44-77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности (93% - белые, 5% - афроамериканцы, 2% - другие).
В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (показатели по шкале IIEF при дозах варденафила 10 или 20 мг составляли 15 и 15 баллов по сравнению с 9 баллами в группе плацебо; p Варденафил значительно улучшил общую частоту достижения эрекции, достаточной для проникновения (SEP2) (47% при приеме 10 мг и 48% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 22% при приеме плацебо; p Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта (SEP3) (37% при приеме 10 мг, 34% при приеме 20 мг варденафила по сравнению с 10% при приеме плацебо; p

Показания к применению

Лечение эректильной дисфункции.

Используется в лечении

F52.2 Недостаточность генитальной реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность; применение с нитратами (регулярно и/или периодически) или другими донаторами оксида азота ( см «Фармакология», Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами). В соответствии с ингибирующими эффектами ФДЭ-5 на путь NO/цГМФ. Ингибиторы ФДЭ-5. Включая варденафил в форме таблеток. Диспергируемых в полости рта. Могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов. Соответствующий временной интервал между приемом варденафила в форме таблеток. Диспергируемых в полости рта. И последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен). Применение со стимуляторами гуанилатциклазы. Такими как риоцигуат (ингибиторы ФДЭ-5. Включая варденафил в форме таблеток. Диспергируемых в полости рта. Могут усиливать гипотензивный эффект стимуляторов гуанилатциклазы).

Ограничения к использованию

Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Резюме рисков. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для назначения женщинам.
Нет данных об использовании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у беременных женщин, чтобы информировать о каких-либо рисках, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных, проведенных на беременных крысах и кроликах, получавших варденафил перорально в течение периода органогенеза, не наблюдалось неблагоприятных исходов развития при экспозициях несвязанного варденафила и его основного метаболита, примерно в 100 и 29 раз превышающих МРДЧ 20 мг (на основе AUC) ( см Данные у животных).
Данные у животных.
В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс NOAEL (no observed adverse effect level, уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) для проявления материнской токсичности составлял 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после материнской экспозиции до 1 и 8 мг/кг, возможно, из-за расширения сосудов и/или секреции ЛС в молоко. Количество живых детенышей у крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при дозе 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, составляет менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как приводящая к AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.
Лактация.
Резюме рисков. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не предназначен для женщин.
Нет информации о присутствии варденафила и его основного метаболита в грудном молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Варденафил присутствует в в молоке лактирующих крыс ( см Данные).
Данные у животных.
Варденафил секретировался в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретировалось в молоко в течение 24.

Побочные эффекты

Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- сердечно-сосудистые эффекты;
- приапизм;
- влияние на зрение;
- внезапная потеря слуха;
- удлинение интервала QT.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, оценивалась в двух тождественных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях, в которых примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет, примерно 8% (n=29) - ≥75 лет. В объединенный анализ обоих исследований были включены в общей сложности 355 пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сравнении с 340 пациентамами, получавшими плацебо (средний возраст - 61,7 лет, диапазон от 21 до 88 лет; 68% - белокожие, 5% - афроамериканцы, 6% - азиаты, 11% - латиноамериканцы и 11% - другие). Частота прекращения приема варденафила из-за возникновения побочных реакций составила 1,4% в сравнении с 0,6% для плацебо. В таблице 7 ниже приведены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции.
Таблица 7.
Нежелательные реакции отмеченные у ≥2% пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и превышавшие по частоте плацебо, в контролируемых исследованиях.

Нежелательная реакция

Варденафил

Аналоги и заменители