Norvir.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AE03 Ритонавир.
При температуре 15-30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Порошок от белого до рыжевато-коричневого цвета, с горьким металлическим привкусом. Легко растворим в этаноле и метаноле, растворим в изопропаноле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 720,95 Да.
Механизм действия.
Ритонавир является пептидомиметическим ингибитором протеазы ВИЧ-1. Ингибирование протеазы ВИЧ подавляет ее способность модифицировать полипротеиновый предшественник Gag-Pol, что приводит к образованию неинфекционных незрелых частиц ВИЧ.
Микробиология.
Противовирусная активность в культуре клеток.
Активность ритонавира оценивали в остроинфицированных лимфобластоидных клеточных линиях и в лимфоцитах периферической крови. 50IC50 вирусной репликации варьировала от 3,8 до 153 нМ в зависимости от изолята ВИЧ-1 и используемых клеток. Среднее значение 50IC50 для клинических изолятов с низким пассажем составило 22 нМ (n=13). В клетках MT4 ритонавир продемонстрировал аддитивный эффект против ВИЧ-1 в комбинации с диданозином или зидовудином. Исследования по измерению цитотоксичности ритонавира на нескольких клеточных линиях показали, что для подавления роста клеток на 50% требуется более 20 мкМ, что приводит к терапевтическому индексу клеточной культуры не менее 1000.
Резистентность.
В культуре клеток были отобраны изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к ритонавиру. Генотипический анализ этих изолятов показал мутации в гене протеазы ВИЧ-1, приводящие к аминокислотным заменам I84V, V82F, A71V и M46I. Фенотипические (n=18) и генотипические (n=48) изменения в изолятах ВИЧ-1 от выбранных пациентов, получавших ритонавир, отслеживались в исследованиях I/II фазы в течение периода от 3 до 32 нед. Замены, связанные с вирусной протеазой ВИЧ-1 в изолятах, полученных от 43 пациентов, происходили ступенчато и упорядоченно в позициях V82A/F/T/S, I54V, A71V/T и I36L, за которыми следовали комбинации замен в дополнительных 5 специфических аминокислотных позициях (M46I/L, K20R, I84V, L33F и L90M). Из 18 пациентов, у которых был проведен фенотипический и генотипический анализ свободного вируса, выделенного из плазмы крови, 12 показали пониженную восприимчивость к ритонавиру в культуре клеток. Все 18 пациентов имели одну или несколько замен в гене вирусной протеазы. Замена V82A/F оказалась необходимой, но недостаточной для фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность определялась как 5-кратное или более снижение чувствительности вируса в культуре клеток по сравнению с исходным уровнем.
Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным ЛС.
Среди ингибиторов протеазы отмечена переменная перекрестная резистентность. Серийные изоляты ВИЧ-1, полученные от шести пациентов во время терапии ритонавиром, показали снижение чувствительности к ритонавиру в культуре клеток, но не продемонстрировали одновременного снижения восприимчивости к саквинавиру в культуре клеток по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов продемонстрировали снижение восприимчивости к индинавиру в культуре клеток (в 8 раз). Изоляты от 5 пациентов также были протестированы на перекрестную резистентность к ампренавиру и нелфинавиру; изоляты от 3 пациентов имели снижение восприимчивости к нелфинавиру (от 6 до 14 раз), и ни один из них - к ампренавиру.
Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна из-за различных мишеней ферментов. Один изолят ВИЧ-1, устойчивый к зидовудину, протестированный в культуре клеток, сохранил полную восприимчивость к ритонавиру.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Интервал QTcF был оценен в рандомизированном, плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) перекрестном исследовании с участием 45 здоровых взрослых, с 10 измерениями в течение 12 ч в день. Максимальная средняя (95% ДИ) разница в значениях QTcF по сравнению с плацебо после коррекции от исходного уровня составила 5,5 (7,6) мс при дозе ритонавира 400 мг 2 раза в день. Экспозиция ритонавира на 3-й день его введения в дозе 400 мг 2 раза в день была приблизительно в 1,5 раза выше, чем таковая в равновесном состоянии при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день.
В том же исследовании на 3-й день наблюдалось удлинение интервала PR у пациентов, принимавших ритонавир. Максимальная (95% ДИ) разница с плацебо в величине интервала PR после коррекции исходного уровня составила 22 (25) мс при дозе ритонавира 400 мг 2 раза в день ( см «Меры предосторожности»).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика ритонавира изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов (CD4 больше или равно 50 клеток на 1 мкл). Фармакокинетические характеристики ритонавира приведены в таблице 1.
Абсорбция.
Абсолютная биодоступность ритонавира не была определена. После применения в дозе 600 мг в виде раствора для приема внутрь Сmax ритонавира достигалась примерно через 2 и 4 ч соответственно после приема натощак и вместе с пищей (514 ккал; 9% жира, 12% белка и 79% углеводов).
Таблетки и капсулы ритонавира не являются биоэквивалентными. При умеренном потреблении жиров (857 ккал; 31% жиров, 13% белков, 56% углеводов), когда разовую дозу ритонавира 100 мг принимали в виде таблеток, по сравнению с капсулами, AUC0-∞ соответствовала критериям эквивалентности, но maxCmax была выше на 26% (92,8% ДИ: ↑15-↑39%).
Нет сравнительной информации о применении ритонавира в виде таблеток и капсул натощак.
После приема одной дозы ритонавира 100 мг в виде порошка для перорального применения с пищей (617 ккал, 29% калорий из жиров) наблюдалась биодоступность, сопоставимая с применением раствора для приема внутрь.
Влияние пищи на всасывание. Биодоступность ритонавира при приеме с пищей снижается по сравнению с приемом натощак.
После приема ритонавира в виде таблеток в дозе 100 мг вместе с умеренно жирной (857 Ккал, 30% калорий из жира) или жирной (917 ккал, 60% калорий из жира) пищей его maxCmax и AUCinf снижались на 21-23% по сравнению с премом натощак.
После перорального приема ритонавира в виде раствора в дозе 600 мг вместе с пищей (514 ккал, 10% жиров) его maxCmax и AUCinf снизились на 23 и 7% по сравнению с приемом натощак.
После перорального приема ритонавира в виде порошка в дозе 100 мг вместе с умеренно жирной (617 ккал, 29% калорий из жиров) или жирной (917 ккал, 60% калорий из жиров) пищей его maxCmax и AUCinf ритонавира снижались на 23-49% по сравнению с приемом натощак.
Метаболизм.
Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократного приема раствора 14C-ритонавира (n=5) в дозе 600 мг была отнесена к неизмененному ритонавиру. Пять метаболитов ритонавира были идентифицированы в моче и кале человека. Окисленный метаболит изопропилтиазол (M2) является основным и обладает противовирусной активностью, аналогичной активности исходного вещества, однако концентрация его в плазме крови низкая. Исследования in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека показали, что основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира является сYP3A, хотя сYP2D6 также участвует в образовании М2.
Элиминация.
В исследовании с участием пяти субъектов, принимавших раствор 14C-ритонавира в дозе 600 мг, (11,3±2,8)% дозы выведилось с мочой, при этом (3,5±1,8)% дозы - в виде неизмененного исходного вещества. В этом исследовании (86,4±2,9)% дозы было выведено с калом, причем (33,8±10,8)% дозы - в виде неизмененного исходного вещества. При многократном приеме накопление ритонавира меньше, чем при однократном, возможно, из-за увеличения клиренса в зависимости от времени и дозы.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры ритонавира.
| Параметр | n | Значения (среднее ± стандартное отклонение) |
| Vβ/F1, л/кг | 91 | 0,41±0,25 |
| T1/2, ч | − | 3-5 |
| Средний кажущийся клиренс (CL/F) в состоянии равновесия2, л/ч | 10 | 8,8±3,2 |
| Средний кажущийся клиренс (CL/F)1, л/ч | 91 | 4,6±1,6 |
| Клиренс (CLR), л/ч | 62 | |
| Гематокрит | − | 0,14 |
| Степень связывания3, % | − | от 98 до 99 |
1 Разовая доза ритонавира 600 мг.
2 Пациенты принимали ритонавир в дозе 600 мг каждые 12.
3 Преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови человека и альфа1-кислым гликопротеином в диапазоне концентраций ритонавира от 0,01 до 30 мкг/мл.
Особые группы пациентов.
Пол, расы и возраста. У взрослых пациентов (от 18 до 63 лет) возрастных фармакокинетических различий не наблюдалось. Фармакокинетика ритонавира у пожилых пациентов не изучалась.
Исследование фармакокинетики ритонавира у здоровых мужчин и женщин не выявило статистически значимых различий в фармакокинетике ритонавира. Фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не были выявлены.
Дети. Фармакокинетика в равновесном состояния оценивалась у 37 ВИЧ-инфицированных пациентов от 2 до 14 лет, получавших ритонавир в дозах от 250 до 400 мг/м2 2 раза в день в исследовании PACTG 310, и у 41 ВИЧ-инфицированного пациента от 1 мес до 2 лет при приеме доз 350 и 450 мг/м2 2 раза в день в исследовании PACTG 345. В равновесном состоянии при пероральном введении ритонавира его клиренс (CL/F/m2) был примерно в 1,5-1,7 раза выше у педиатрических пациентов, чем у взрослых. Концентрации ритонавира в крови, определенные после его приема в дозе 350-400 мг/м2 2 раза в день у педиатрических пациентов старше 2 лет, были сопоставимы с концентрациями, полученными у взрослых, принимавших 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) 2 раза в день. В отношении концентраций ритонавира после приема 350 или 450 мг/м2 2 раза в день у детей младше 2 лет наблюдались следующие результаты. Более высокая экспозиция ритонавира при приеме в дозе 450 мг/м2 2 раза в день по сравнению с дозой 350 мг/м2 2 раза в день не наблюдалась. Концентрации ритонавира были несколько ниже, чем у взрослых, получавших 600 мг 2 раза в день. AUC и концентрация ритонавира после приема 350 или 450 мг/м2 2 раза в день у детей младше 2 лет были примерно на 16 и 60% ниже соответственно, чем у взрослых, принимавших 600 мг 2 раза в день.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика ритонавира не изучалась у пациентов с нарушением функции почек, однако, поскольку почечный клиренс незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек не ожидается.
Печеночная недостаточность. Нормализованные по дозе ssCss ритонавира у лиц с легкой печеночной недостаточностью (400 мг 2 раза в день, n=6) были аналогичны таковым в контрольной группе, получавшей дозу 500 мг 2 раза в день. Нормализованная по дозе экспозиция ритонавира в равновесном состоянии у людей с умеренной печеночной недостаточностью (400 мг 2 раза в день, n=6) была примерно на 40% ниже, чем у людей с нормальной функцией печени (500 мг 2 раза в день, n=6). Статистически значимого влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови при легком или умеренном нарушении функции печени не наблюдалось. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Однако следует учитывать возможность снижения концентрации ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и тщательно следить за реакцией пациента. Ритонавир не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность. На основании анализа опубликованных данных, действие ритонавира во время беременности снижается по сравнению с послеродовым периодом.
ФКВ ( см также «Противопоказания», «Взаимдействие» и «Меры предосторожности»).
В таблицах 2 и 3 приведены данные о влиянии совместного применения ритонавира и различных ЛС на AUC и maxCmax (95% ДИ). Информация о клинических рекомендациях содержится в разделе «Взаимодействие».
Таблица 2.
Фармакокинетические параметры ритонавира при совместном применении других ЛС.
| Совместно применяемое ЛС и его доза | Доза ритонавира, мг | n | AUC, % (95% ДИ) | сmax, % (95% ДИ) | сmin, % (95% ДИ) |
| Кларитромицин, 500 мг, каждые 12 4 дня | 200, каждые 8 4 дня | 22 | ↑12 (2; 23%) | ↑15 (2; 28%) | ↑14 (−3; 36%) |
| Диданозин, 200 мг, каждые 12 4 дня | 600, каждые 12 4 дня | 12 | ↔ | ↔ | ↔ |
| Флуконазол, 400 мг разовая доза, день 1; 200 мг ежедневно, 4 дня | 200, каждые 6 4 дня | 8 | ↑12 (5; 20%) | ↑15 (7; 22%) | ↑14 (0; 26%) |
| Флуоксетин, 30 мг, каждые 12 8 дней | 600 разовая доза, 1 день | 16 | ↑19 (7; 34%) | ↔ | Не определялась |
| Кетоконазол, 200 мг, ежедневно, 7 дней | 500, каждые 12 10 дней | 12 | ↑18 (−3; 52%) | ↑10 (−11; 36%) | |
| Рифампицин, 600 или 300 мг, ежедневно, 10 дней | 500, каждые 12 20 дней | 7, 91 | ↓35 (7; 55%) | ↓25 (−5; 46%) | ↓49 (−14; 91%) |
| Вориконазол, 400 мг, каждые 12 1 день; затем 200 мг, каждые 12 8 дней | 400, каждые 12 9 дней | − | ↔ | ↔ | |
| Зидовудин, 200 мг, каждые 8 4 дня | 300, каждые 6 4 дня | 10 | ↔ | ↔ | ↔ |
1 Исследование с параллельными группами - субъекты, получавшие комбинированные и контрольные схемы лечения соответственно.
Таблица 3.
Фармакокинетические параметры ЛС, совместно принимаемых с ритонавиром.
| n | |||||
| Алпразолам, 1 мг, разовая доза | 12 | ↓12% (−5; 30%) | ↓16 (5; 27%) | ||
| Аванафил, 50 мг, разовая доза | 600, каждые 12 ч | 141 | ↑13-кратное | ↑2,4-кратное | |
| 22 | ↑77 (56; 103%) | ↑31 (15; 51%) | ↑2,8-кратное (2,4; 3,3×) | ||
| Дезипрамин, 2-гидроксиметаболит дезипрамина, 100 мг, разовая доза | 500, каждые 12 12 дней | 14 | ↓15 (3; 26%) | ↓67 (62; 72%) | |
| 12 | ↓13 (0; 23%) | ↓16 (5; 26%) | − | ||
| Этинилэстрадиол, 50 мкг, разовая доза | 500, каждые 12 16 дней | 23 | ↓40 (31; 49%) | ↓32 (24; 39%) | |
| Флутиказона пропионат водный назальный спрей, 200 мкг/сут, 7 дней | 100, каждые 12 7 дней | 18 | ↑ приблизительно в 350 раз2 | ↑ приблизительно в 25 раз2 | |
| Индинавир3, 400 мг , каждые 12 15 дней | |||||
| День 14 | 400, каждые 12 15 дней | 10 | ↑6 (−14; 29%) | ↓51 (40; 61%) | ↑4-кратное (2,8; 6,8×) |
| День 15 | ↓7 (−22; 28%) | ↓62 (52; 70%) | ↑4-кратное (2,5; 6,5×) | ||
| 12 | ↑3,4-кратное (2,8; 4,3×) | ↑55 (40; 72%) | |||
| Меперидин, метаболит нормеперидина, 50 мг, пероральная разовая доза | 8 | ↓62 (59; 65%) | ↓59 (42; 72%) | ||
| 6 | ↑47 (−24;345%) | ↑87 (42; 147%) | |||
| Метадон4, 5 мг, разовая доза | 500, каждые 12 15 дней | 11 | ↓36 (16; 52%) | ↓38 (28; 46%) | |
| Ралтегравир, 400 мг, разовая доза | 100, каждые 12 16 дней | 10 | ↓16 (−30; 1%) | ↓24 (−45; 4%) | ↓1 (−30; 40%) |
| Ривароксабан, 10 мг, разовая доза (дни 0 и 7) | 600 , каждые 12 (дни со 2 по 7) | 12 | ↑150 (130-170%)5 | ↑60 (40-70%)5 | |
| Рифабутин, 25-O-дезацетильный метаболит рифабутина, 150 мг, ежедневно, 16 дней | 5, 116 | ↑4-кратное (2,8; 6,1×) | ↑2,5-кратное (1,9; 3,4×) | ↑6-кратное (3,5; 18,3×) | |
| ↑38-кратное (28; 56×) | ↑16-кратное (13; 20×) | ↑181-кратное (не определено) | |||
| Силденафил, 100 мг, разовая доза | 500 дважды в день, 8 дней | 28 | ↑11-кратное | ↑4-кратное | |
| Симепревир, 200 мг в день, 7 дней | 100 мг в сутки, 15 дней | 12 | ↑618 (463-815%)7 | ↑370 (284-476%)7 | ↑1335 (929-1901%)7 |
| Сульфаметоксазол8, 800 мг, разовая доза | 15 | ↓20 (16; 23%) | ↔ | ||
| Тадалафил, 20 мг, разовая доза | 200 мг , каждые 12 ч | − | ↑124% | ↔ | |
| Теофиллин, 3 мг/кг, каждые 8 15 дней | 13, 116 | ↓43 (42; 45%) | ↓32 (29; 34%) | ↓57 (55; 59%) | |
| Тразодон, 50 мг, разовая доза | 200 мг , каждые 12 4 дозы | 10 | ↑34% | − | |
| Триметоприм8, 160 мг, разовая доза | 15 | ↑20 (3; 43%) | ↔ | ||
| Варденафил, 5 мг | − | ↔49-кратное | ↔13-кратное | ||
| − | ↓82% | ↓66% | − | ||
| 100, каждые 12 часов, 9 дней | − | ↓39% | ↓24% | − | |
| Варфарин, S-варфарин, R-варфарин, 5 мг, разовая доза | 400, каждые 12 часов, 12дней | 12 | ↑9 (−17; 44%)9 | ↓9 (−16; −2%)9 | |
| ↓33 (−38; −27%)9 | ↔ | ||||
| 9 | ↓25 (15; 34%) | ↓27 (4; 45%) | |||
1 Для контрольной группы: n=14 для maxCmax и AUC0-inf, и для контрольной группы: n=13 для maxCmax и n=4 для AUC0-inf.
2 Значительное увеличение экспозиции флутиказона пропионата в плазме привело к значительному снижению (86%) AUC кортизола в плазме.
3 Ритонавир и индинавир принимались совместно в течение 15 дней; дозы 14-го дня принимались после завтрака с 15% жира (757 ккал) и вечернего ужина с 9% жира (236 ккал), а дозы 15-го дня - после завтрака с 15% жира (757 ккал) и ужина с 32% жира (815 ккал). сmin индинавира также была увеличена в 4 раза. Эффекты оценивались по сравнению с режимом приема индинавира 800 мг каждые 8 ч в условиях голодания.
4 Эффекты оценивались в сравнении с разовой дозой метадона 20 мг.
5 90% ДИ представлен для ривароксабана.
6 Параллельный групповой дизайн; записи - субъекты, получавшие комбинированные и контрольные схемы соответственно.
7 90% ДИ представлен для симепревира (изменение экспозиции представлено в виде процентного увеличения).
8 Сульфаметоксазол и триметоприм принимали в виде одной комбинированной таблетки.
9 90% ДИ представлены для соотношений AUC и maxCmax R- и S-варфарина.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования канцерогенности ритонавира проводились на мышах и крысах. У самцов мышей при дозах 50, 100 или 200 мг/кг/сут наблюдалось дозозависимое увеличение частоты возникновения как аденом, так и комбинированных аденом и карцином в печени. На основании измерений AUC, экспозиция при высокой дозе была приблизительно в 0,3 раза выше для самцов, чем экспозиция у людей при рекомендуемой терапевтической дозе (600 мг 2 раза в день). Канцерогенных эффектов у самок животных в испытанных дозах не наблюдалось. При высокой дозе воздействие на самок было примерно в 0,6 раза выше, чем на людей. У крыс, получавших дозу 7, 15 или 30 мг/кг/сут, канцерогенных эффектов не наблюдалось. В этом исследовании воздействие при высокой дозе составило приблизительно 6% от воздействия на человека при рекомендуемой терапевтической дозе. Исходя из экспозиции, достигнутой в исследованиях на животных, значимость наблюдаемых эффектов неизвестна.
Ритонавир был признан отрицательным в отношении мутагенной или кластогенной активности в ряде анализов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, включая бактериальный анализ обратной мутации Эймса с использованием S.typhimurium и E.coli, анализ лимфомы мыши, микроядерный тест на мышах и анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.
Ритонавир не оказывал влияния на фертильность крыс при дозах, составляющих примерно 40% (самцы) и 60% (самки) от терапевтической. Более высокие дозы были нецелесообразны из-за печеночной токсичности.
Клинические исследования.
Активность ритонавира в качестве монотерапии или в комбинации с НИОТ была оценена у 1446 пациентов, включенных в два двойных слепых рандомизированных исследования.
Пациенты с предшествующей антиретровирусной терапией.
Исследование 247 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование (с открытым наблюдением), проведенное с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с предшествующей антиретровирусной терапией не менее девяти месяцев и исходным количеством клеток сD4 менее или равным 100 клеток на 1 мкл. Ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в день или плацебо добавлялись к базовой схеме антиретровирусной терапии каждого пациента, которая могла включать до двух одобренных антиретровирусных препаратов. В исследовании приняли участие 1090 пациентов, исходное количество клеток сD4 на момент начала исследования составляло 32 клетки на 1 мкл. После того как была продемонстрирована клиническая польза терапии ритонавиром, все пациенты имели право перейти на открытое применение ритонавира на весь период наблюдения. Медиана продолжительности двойной слепой терапии ритонавиром и плацебо составила 6 мес. Медиана продолжительности наблюдения до окончания фазы открытого наблюдения составила 13,5 мес для пациентов, рандомизированных в группу ритонавира, и 14 мес для пациентов, рандомизированных в группу плацебо.
Кумулятивная частота клинического прогрессирования заболевания или смерти во время двойной слепой фазы исследования 247 составила 26% для пациентов, первоначально рандомизированных в группу ритонавира, по сравнению с 42% для пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо. Эта разница в показателях была статистически значимой.
Кумулятивная смертность до конца фазы наблюдения с открытым названием принимаемой таблетки среди пациентов, включенных в исследование 247, составила 18% (99 из 543) для пациентов, первоначально рандомизированных в группу ритонавир, по сравнению с 26% (142 из 547) для пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо. Эта разница в показателях была статистически значимой. Однако, поскольку анализ в конце фазы с открытым названием принимаемого препарата (open-label) включает пациентов в группе плацебо, которые были переведены с плацебо на терапию ритонавиром, преимущество ритонавира для выживания не может быть точно оценено.
Во время двойной слепой фазы исследования 247 наблюдалось увеличение количества клеток сD4 по сравнению с исходным уровнем у пациентов, принимавших ритонавир, на 2-й и 4-й нед. Начиная с 4-й нед и до 24-й нед среднее количество клеток сD4 у пациентов, рандомизированных в группу ритонавира, достигало плато. В отличие от этого, у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, не наблюдалось явного изменения количества клеток сD4 ни на одном из визитов между исходным уровнем и 24-й нед двойной слепой фазы исследования 247.
Пациенты без предварительной антиретровирусной терапии.
В исследовании 245 участвовало 356 антиретровирусных ВИЧ-инфицированных пациентов (исходный уровень сD4 - 364 клеток в 1 мкл), которые были рандомизированы для получения ритонавира 600 мг 2 раза в день, зидовудина 200 мг 3 раза в день или комбинации этих ЛС.
Во время двойного слепого этапа исследования 245 наблюдалось более значительное увеличение количества клеток сD4 от исходного уровня до 12-й нед в группе получавших ритонавир по сравнению с группой, принимавшей зидовудин. После этого количество клеток сD4 в группе ритонавира вышло на плато к 24-й нед, в то время как количество клеток сD4 постепенно снижалось к 24-й нед в группах, принимавших зидовудин и ритонавир плюс зидовудин.
От исходного уровня до 2-й нед наблюдалось более значительное снижение среднего уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови у получавших ритонавир по сравнению с принимавшми зидовудин. После 2-й нед и на 24-й нед уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови либо оставались стабильными у получавших ритонавир и зидовудин, либо постепенно возвращались к исходному уровню в группе получавших ритонавир плюс зидовудин.
Лечение инфекции ВИЧ-1 в комбинации с другими антиретровирусными ЛС у взрослых и детей.
Известная гиперчувствительность (например. Токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона) к ритонавиру. Совместное применение с ЛС. Клиренс которых сильно зависит от сYP3A и для которых повышенная концентрация в плазме крови связана с серьезными и/или опасными для жизни реакциями ( см «Взаимодействие»). Такими как антагонист альфа1-адренорецепторов альфузозин. Антиангинальное ЛС ранолазин. Антиаритмические ЛС амиодарон. Дронедарон. Флекаинид. Пропафенон и хинидин. Противогрибковое средство вориконазол. Противоподагрическое средство колхицин. Нейролептики луразидон и пимозид. Производные спорыньи дигидроэрготамин. Эрготамин и метилэргометрин. Средство для улучшения моторики ЖКТ цизаприд. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин. Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов ломитапид. Ингибитор ФДЭ-5 силденафил при применении его для лечения легочной артериальной гипертензии. Седативные и снотворные средства триазолам. Мидазолам. Принимаемые перорально. Совместное перименение с сильными индукторами сYP3A. Когда значительное снижение концентрации ритонавира в плазме может быть связано с потенциальной потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью и перекрестной резистентностью. Такими как противоопухолевое средство апалутамид. Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
При совместном применении с другими ингибиторами протеазы необходимо смотреть полную информацию по данному ингибитору протеазы, включая поле «Противопоказания».
Категория действия на плод по FDA. в.
Проспективные данные Антиретровирусного регистра беременных (APR) недостаточны для адекватной оценки риска врожденных пороков развития или выкидыша при применении ритонавира. Имеющиеся данные не показывают различий в частоте общих врожденных пороков развития при приеме ритонавира по сравнению с фоновой частотой основных врожденных пороков развития 2,7% в контрольной популяции США в рамках Программы врожденных пороков развития города Атланта.
В исследованиях по репродукции на животных при пероральном введении ритонавира беременным крысам и кроликам не выявлено признаков неблагоприятного воздействия на развитие плода. Во время органогенеза у крыс и кроликов системная экспозиция (AUC) была примерно на 1/3 ниже, чем у человека при применении рекомендуемой суточной дозы. В исследовании пре- и постнатального развития крыс системное воздействие ритонавира на организм матери составляло примерно 1/2 от воздействия на организм человека при рекомендуемой суточной дозе в пересчете на площадь поверхности тела.
Лекарственные формы ритонавира для приема внутрь, содержащие этанол, не рекомендуется принимать во время беременности, поскольку неизвестен безопасный уровень воздействия этанола во время беременности ( см «Меры предосторожности»).
Фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь плода или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск крупных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические наблюдения.
Исследования в человеческой популяции. На основании проспективных отчетов APR о примерно 6100 случаях живорождения после применения ритонавира (включая более 2800 случаев воздействия в I триместре и более 3200 случаев воздействия во II и III триместрах беременности), не было выявлено различий в частоте общих врожденных пороков развития при применении ритонавира по сравнению с фоновой частотой врожденных пороков развития, равной 2,7% в контрольной популяции США. Распространенность врожденных пороков развития у живорожденных составила 2,3% (95% ДИ: 1,7-2,9%) после использования схем лечения с применением ритонавира в I триместре и 2,9% (95% ДИ: 2,3-3,5%) после использования таких схем во II и III триместрах беременности.
Хотя перенос ритонавира через плаценту и концентрация ритонавира у плода обычно низкие, в образцах пуповинной крови и волосах новорожденных его уровни были достаточными для обнаружения.
Исследования на животных. Ритонавир перорально вводили беременным крысам (в дозе 0; 15; 35 и 75 мг/кг/сут) и кроликам (в дозе 0; 25; 50 и 110 мг/кг/сут) в период органогенеза (на 6-17-й и 6-19-й дни беременности соответственно). Не получено доказательств тератогенности, вызванной ритонавиром, у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих системное воздействие (AUC) приблизительно на 1/3 ниже, чем наблюдаемое у человека при рекомендуемой суточной дозе. Токсическое влияние на развитие плода, наблюдаемое у крыс (раннее рассасывание, снижение массы тела плода, задержка оссификации и отклонения в развитии), имело место при материнской дозе, которая приблизительно на 1/3 ниже, чем рекомендуемая суточная доза для человека. Небольшое увеличение частоты развития крипторхизма также было отмечено у крыс (при материнской токсической дозе) при экспозиции приблизительно на 1/5 меньше, чем у человека при рекомендуемой суточной дозе. Токсическое влияние на развитие плода наблюдалось у кроликов (разрывы, уменьшение размера помета и снижение веса плода) при материнской токсичной дозе, примерно в 1,8 раза превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. В исследовании пре- и постнатального развития крыс ритонавир вводили в дозах 0; 15; 35 и 60 мг/кг/сут с 6-го до 20-го дня беременности. При дозе ритонавира 60 мг/кг/сут (эквивалентно 1/2 рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не было отмечено токсического влияния на развитие плода.
ВИЧ-инфицированным матерям рекомендуется не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.
Согласно ограниченным опубликованным данным ритонавир присутствует в женском молоке.
Нет информации о воздействии ритонавира на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или о его влиянии на выработку молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития вирусной устойчивости (у ВИЧ-положительных младенцев) и серьезных побочных реакций у младенца, находящегося на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью, если они получают ритонавир.
При совместном применении ритонавира с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с полной информацией о назначении этого ингибитора протеазы, включая побочные реакции.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с таковой, наблюдаемой в ходе другого клинического исследования, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Побочные реакции у взрослых.
Безопасность применения ритонавира в монотерапии и в комбинации с другими антиретровирусными ЛС была изучена у 1755 взрослых пациентов. В таблице 4 перечислены побочные реакции, связанные с лечением (возможная или вероятная связь с применением исследуемого препарата), которые возникали у ≥1% взрослых пациентов, принимавших ритонавир в исследованиях II/IV фазы.
Наиболее часто у пациентов, принимавших ритонавир в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС, отмечались желудочно-кишечные реакции (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в верхних и нижних отделах живота), неврологические нарушения (включая параличи и парестезии в полости рта), сыпь и повышенная утомляемость/астения.
Таблица 4.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% взрослых пациентов, получавших ритонавир в объединенных исследованиях II/IV фазы (n=1755).
| Побочная реакция | n | Частота, % |
| Со стороны органа зрения | ||
| Нарушение зрения | 113 | 6,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе (в верхних и нижних отделах)1 | 464 | 26,4 |
| Диарея, в тч тяжелая, с нарушением электролитного баланса1 | 1,192 | 67,9 |
| Диспепсия | 201 | 11,5 |
| Метеоризм | 142 | 8,1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение1 | 41 | 2,3 |
| ГЭРБ | 19 | 1,1 |
| Тошнота | 1,007 | 57,4 |
| Рвота1 | 559 | 31,9 |
| Со стороны организма в целом | ||
| Повышенная утомляемость, включая астению1 | 811 | 46,2 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Повышение уровня билирубина в крови (включая желтуху)1 | 25 | 1,4 |
| Гепатит (включая повышенное содержание АСТ, АЛТ, ГГТ)1 | 153 | 8,7 |
| Со стороны иммунной системы | ||
| Гиперчувствительность, в тч крапивница и отек лица1 | 114 | 8,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Отеки и периферические отеки1 | 110 | 6,3 |
| Подагра1 | 24 | 1,4 |
| Гиперхолестеринемия1 | 52 | 3 |
| Гипертриглицеридемия1 | 158 | 9 |
| Приобретенная липодистрофия1 | 51 | 2,9 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Артралгия и боль в спине1 | 326 | 18,6 |
| Миопатия/повышение активности КФК1 | 66 | 3,8 |
| Миалгия | 156 | 8,9 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение1 | 274 | 15,6 |
| Дисгевзия1 | 285 | 16,2 |
| Парестезия (включая парестезию полости рта)1 | 889 | 50,7 |
| Периферическая нейропатия | 178 | 10,1 |
| Обморок1 | 58 | 3,3 |
| Со стороны психики | ||
| Спутанность сознания1 | 52 | 3 |
| Нарушение внимания | 44 | 2,5 |
| Со сороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Учащенное мочеиспускание1 | 74 | 4,2 |
| Со стороны респираторного тракта и органов средостения | ||
| Кашель1 | 380 | 21,7 |
| Боль в ротоглотке1 | 279 | 15,9 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Акне1 | 67 | 3,8 |
| Кожный зуд1 | 214 | 12,2 |
| Сыпь (в тч эритематозная и макулопапулезная)1 | 475 | 27,1 |
| Со стороны ССС | ||
| Гиперемия, чувство жара1 | 232 | 13,2 |
| Гипертензия1 | 58 | 3,3 |
| Гипотензия, в тч ортостатическая1 | 30 | 1,7 |
| Похолодание конечностей1 | 21 | 1,2 |
1 Обоб
Магнитно-резонансная томография (МРТ) представляет собой высокоинформативное диагностическое исследование, позволяющее получить детальные изображения внутренних органов и тканей организма. Процедура широко применяется при диагностике различных заболеваний благодаря своей безопасности и высокой точности.
Ударно-волновая терапия (УВТ) — современный метод лечения, который часто вызывает вопросы о сроках наступления эффекта. В этой статье мы подробно разберем, когда ждать первых результатов после процедуры, как развивается лечебное воздействие со временем и что влияет на скорость получения эффекта.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является современным методом диагностики заболеваний центральной нервной системы. Для повышения точности исследования используется внутривенное введение контрастных препаратов, позволяющих детально визуализировать патологические очаги.
Прежде чем посещать процедуру, важно ознакомиться с техникой проведения, выделить для себя ее хорошие стороны. В этом разделе разберем плюсы такой диагностики, расскажем о том, как она работает.
