ПОТАРБИН

Действующие вещества

• Пазопаниб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Вотриент
• Амезопан
• Пазопаниб-промомед
• Пазопаниб-ТЛ
• Пазопаниба гидрохлорид

Аналоги по действию

• Сутент [Сунитиниб]
• Сунитиниб [Сунитиниб]
• Иматиниб [Иматиниб]
• Албитиниб [Иматиниб]

ATX код

L01EX03 Пазопаниб.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Механизм действия.
Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в тч тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой ИЛ-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лигандиндуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.
Значения 50IC50 при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов 1, 2 и 3, фактора роста тромбоцитов α и β и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Сmax пазопаниба в среднем достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmax составлют 1,037 мкг·ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmax не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmax. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи ( см «Способ применения и дозы»).
Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC72 и maxCmax приблизительно в 2 раза и уменьшение maxTmax приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.
Распределение.
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo >in vivo составляет более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.
Данные in vitro >in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-gp и вCRP.
Метаболизм.
Исследования in vitro >in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом сYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами сYP1А2 и сYP2C8.
Выведение.
Пазопаниб выводится медленно со средним значением 1/2T1/2 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Выведение пазопаниба не зависит от сl креатинина (30-150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с сl креатинина ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности AЛT любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше ВГН независимо от активности AЛT) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmax - 30,9 мкг/мл (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC24 - 841,8 мкг·ч/мл (600,4-1078 мкг·ч/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmax - 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC24 888,2 мкг·ч/мл (345,5-1482 мкг·ч/мл).
Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности AЛT) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения Сmax (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл) и AUC24 (350 мкг·ч/мл (131,8-487,7 мкг·ч/мл) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляют приблизительно 45 и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности AЛT), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано ( см «Противопоказания»).

Показания к применению

Лечение распространенного почечноклеточного рака (ПКР). Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов. Ранее получавших химиотерапию.

Используется в лечении

• C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
• C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
• Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пазопанибу. Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Одновременное применение с другими противоопухолевыми ЛС. Беременность. Период кормления грудью. Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

Ограничения к использованию

Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; заболевания ЖКТ; заболевания ССС (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические и удлиняющие интервал QT ЛС); цереброваскулярные заболевания; артериальный тромбоз; нарушения функции щитовидной железы; пациенты с повышенным риском развития кровотечений; пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 ( см «Меры предосторожности»).

При беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA. D.
Применение пазопаниба противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения пазопаниба во время беременности или при наступлении беременности во время приема следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении пазопаниба у беременных женщин. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.
Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.

Побочные эффекты

Ниже (Таблица 1) представлены нежелательные реакции (HP), возникавшие при применении пазопаниба в клинических исследованиях лечения ПКР и СМТ, с указанием частоты их возникновения. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (1/10); часто (1/100, Таблица 1.

1Подробная информация - см «Меры предосторожности».
2Агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности).
3В большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).
4Брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.
5Для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований.
6Периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица.
7Периферические отеки, отечность век.
Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.
В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у 15% пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (Common Terminology сriteria for Advers Events - СТСАЕ) Национального института рака.
Таблица 2.

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у 15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Таблица 3.

Взаимодействие

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента сYP3A4).
На основании данных исследований in vitro >in vitro, можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента сYP3A4, с незначительным участием изоферментов сYP1A2 и сYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента сYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP.
Пазопаниб является субстратом для изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента сYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC24 и Сmax пазопаниба на 66 и 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих ЛС (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг величины Сmax и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих ЛС. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.
Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме пазопаниба с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение его концентрации.
Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC24 и Сmax последнего примерно на 50-60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP (например лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или вCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в тч распределение в ЦНС. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторами P-gp или вCRP, либо применять альтернативные ЛС, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или вCRP.
Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента сYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента сYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения одновременной терапии ( см «Меры предосторожности»). В случае развития НР, связанных с ЛС, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Индукторы изофермента сYP3A4.
Индукторы изофермента сYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или вCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в тч распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных ЛС, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента сYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450.
В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома Р450 сYP1А2, сYP3А4, сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2С19 и сYP2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где он применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, показано, что пазопаниб не имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента сYP1A2), варфарина (субстрат изофермента сYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента сYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmax мидазолама (субстрат изофермента сYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента сYP2D6).
Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов сYP3A4 и сYP2C8) один раз в неделю приводило в среднем к повышению AUC и Сmax паклитаксела на 26 и 31% соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов сYP3A4, сYP2D6, сYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки.
Исследования in vitro >in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с 50IC50 1,2 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации ЛС, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности AЛT (27 против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба.
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmax пазопаниба.
ЛС, которые повышают рН желудочного сока.
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и Сmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с ЛС, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
Симптомы. Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 и 1000 мг/сут соответственно. Возможно усиление вышеописанных НР.
Лечение. Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Способ применения и дозы

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 800 мг 1 раз в сутки. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Меры предосторожности применения

Влияние на функцию печени.
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 нед терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9-й нед терапии, затем на 3-м и 4-м мес терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 мес терапии.
Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 относительно ВГН, а также активностью АЛТ и ACT ≤2 относительно ВГН.
Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.
Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 нед. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ ( см «Взаимодействие») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия.
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы ( см «Побочные действия»).
Артериальная гипертензия (сАД ≥150 мм или дАД ≥100 мм ) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% - в течение первых 18 нед). В случае появления признаков гипертонического криза или тяжелой артериальной гипертензии, или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным ЛС и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС).
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит.
При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
Нарушения функции сердца.
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: ХСН и снижение ФВЛЖ.
Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( см «Побочные действия»).
У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие ЛС, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
Артериальный тромбоз.
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга ( см «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Следует с осторожностью применять пазопаниб у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или артериальным тромбозом в анамнезе.