Ropivacaine.
Местные анестетики || Амиды
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
N01BB09 Ропивакаин.
Раствор для инъекций 2 мг/мл флакон, 10 мг/мл флакон, 7.5 мг/мл флакон, 5 мг/мл флакон - При температуре не выше 30 °C (не замораживать).
Раствор для инъекций 7.5 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой, 5 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой, 2 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой - При температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Раствор для инъекций 2 мг/мл флакон. При температуре не выше 25 °C.
Раствор для инъекций 10 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой, 7.5 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой, 5 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой, 2 мг/мл ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой - В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C (не замораживать).
Раствор для инъекций 10 мг/мл флакон 10 мл, 7.5 мг/мл флакон 10 мл, 5 мг/мл флакон 10 мл, 2 мг/мл флакон 10 мл - В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Раствор для инъекций 5 мг/мл ампула, 2 мг/мл ампула, 10 мг/мл ампула, 7.5 мг/мл ампула - В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Ропивакаин (в виде гидрохлорида) представляет собой белый кристаллический порошок с молекулярной массой 328,89 Да. При 25 °C ропивакаина гидрохлорид имеет растворимость 53,8 мг/мл в воде, соотношение распределения между н-октанолом и фосфатным буфером при рН 7,4, равное 14:1, и pKa 8,07 в 0,1 М растворе калия хлорида. Величина pKa ропивакаина примерно такая же, как у бупивакаина (8,1), и аналогична pKa мепивакаина (7,7). Однако ропивакаин обладает промежуточной степенью растворимости в липидах по сравнению с бупивакаином и мепивакаином.
Энантиомерно чистый местный анестетик из класса аминоамидов.
Механизм действия.
Блокирует генерацию и проведение нервных импульсов, предположительно, за счет увеличения порога электрического возбуждения в нерве, замедления распространения нервного импульса и снижения скорости нарастания потенциала действия. В целом степень анестезии связана с диаметром, миелинизацией и скоростью проводимости в нервных волокнах. Клинически порядок потери функциональной активности нервного волокна происходит в следующем порядке: боль, температура, прикосновение, проприоцепция и тонус скелетных мышц.
Фармакодинамика.
Клинические исследования показали, что эпинефрин, в отличие от большинства других местных анестетиков, не оказывает существенного влияния на время начала и продолжительность действия ропивакаина. Аналогично добавление эпинефрина к ропивакаину не влияет на ограничение системной абсорбции ропивакаина.
Системная абсорбция местных анестетиков может оказывать воздействие на ЦНС и ССС. При концентрациях в крови, достигаемых в терапевтических дозах, сообщалось об изменениях сердечной проводимости, возбудимости, рефрактерности, сократимости и периферического сосудистого сопротивления. При токсичных концентрациях происходит снижение сердечной проводимости и возбудимости, что может привести к AV-блокаде, желудочковым аритмиям и остановке сердца, иногда приводящей к летальному исходу. Кроме того, снижается сократимость миокарда и происходит расширение периферических сосудов, что приводит к снижению сердечного выброса и АД.
После системной абсорбции местные анестетики могут вызывать стимуляцию ЦНС, угнетение сознания или и то, и другое. Очевидная стимуляция ЦНС обычно проявляется в виде беспокойства, тремора и дрожи, прогрессирующих до судорог, за которыми следуют угнетение сознания и кома, прогрессирующие в конечном счете до остановки дыхания. Однако местные анестетики оказывают первичное угнетающее действие на продолговатый мозг и высшие центры. Стадия угнетения может протекать без предшествующей стадии возбуждения.
В двух клинических фармакологических исследованиях (n=24) добровольцам вводили ропивакаин и бупивакаин (10 мг/мин) до появления симптомов со стороны ЦНС, например нарушений зрения или слуха, периорального онемения, покалывания. Сходные симптомы наблюдались при применении обоих ЛС. В первом исследовании максимально переносимая в/в доза (± стандартное отклонение) введенного ропивакаина (124±38) мг была значительно выше, чем у бупивакаина (99±30) мг, в то время как в другом исследовании дозы не отличались (115±29) мг для ропивакаина и (103±30) мг для бупивакаина. Во втором исследовании число субъектов, сообщивших о том или ином симптоме, было одинаковым для обоих ЛС, за исключением мышечных подергиваний, отмечавшихся чаще у субъектов, получавших бупивакаин, чем ропивакаин, в сопоставимых в/в дозах. В конце инфузии ропивакаин в обоих исследованиях вызывал значительно меньшее снижение сердечной проводимости (расширение комплекса QRS), чем бупивакаин. Ропивакаин и бупивакаин вызывали признаки снижения сократительной способности сердца, но изменений сердечного выброса не наблюдалось.
Клинические данные указывают на то, что различия в фармакодинамических показателях наблюдались с увеличением возраста. В одном исследовании верхний уровень обезболивания увеличивался с возрастом, максимальное снижение среднего АД снижалось с возрастом в течение первого часа после эпидурального введения, а интенсивность двигательной блокады увеличивалась с возрастом. Однако фармакокинетических различий у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось. В доклинических фармакологических исследованиях, сравнивающих применение ропивакаина и бупивакаина у нескольких видов животных, сердечная токсичность ропивакаина была меньше, чем у бупивакаина, хотя оба были значительно более токсичными, чем лидокаин. Аритмогенные и кардиодепрессивные эффекты наблюдались у животных при значительно более высоких дозах ропивакаина, чем бупивакаина. Частота успешных реанимационных мероприятий существенно не отличалась между группами получавщими ропивакаин и бупивакаин.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Системная концентрация ропивакаина зависит от общей дозы и концентрации вводимого раствора, способа введения, состояния гемодинамики и кровообращения пациента и васкуляризации места введения.
Из эпидурального пространства ропивакаин абсорбируется двухфазно полностью, 1/2T1/2 (среднее значение ± стандартное отклонение) составляет (14±7) и (4,2±0,9) ч соответственно. Медленное всасывание является фактором, ограничивающим скорость выведения ропивакаина, что объясняет большее значение конечного 1/2T1/2 после эпидуральной анестезии, чем после в/в введения. Фармакокинетика ропивакаина демонстрирует пропорциональность дозе вплоть до самой высокой изученной в/в дозы, равной 80 мг, что соответствует maxCmax (± стандартное отклонение) в плазме крови (1,9±0,3) мкг/мл.
Таблица 1.
Фармакокинетические данные (концентрация в плазме - время) ропивакаина, полученные в ходе клинических исследований.
| Параметры | Эпидуральная инфузия1 | Эпидуральная блокада2 | Блок сплетения3 | В/в вливание4 | |||
| Доза, мг | 1493±10 | 2075±206 | 1217±277 | 150 | 187,5 | 300 | 40 |
| n | 12 | 12 | 11 | 8 | 8 | 10 | 12 |
| сmax, мг/л | 2,4±15 | 2,8±0,55 | 2,3±1,15 | 1,1±0,2 | 1,6±0,6 | 2,3±0,8 | 1,2±0,26 |
| Tmax, мин | Не применимо | 43±14 | 34±9 | 54±22 | |||
| AUC0-∞, мг·ч/л | 135,5±50 | 145±34 | 161±90 | 7,2±2 | 11,3±4 | 13±3,3 | 1,8±0,6 |
| сl, л/ч | 11,03 | 13,7 | 5,5±2 | 5±2.6 | 21,2±7 | ||
| T1/2, ч7 | 5±2,5 | 5,7±3 | 6±3 | 5,7±2 | 7,1±3 | 6,8±3,2 | 1,9±0,5 |
1 Непрерывная эпидуральная инфузия в течение 72 ч после эпидуральной блокады в дозе 5 или 10 мг/мл.
2 Эпидуральная анестезия в дозе 7,5 мг/мл (0,75%) для кесарева сечения.
3 Блокада плечевого сплетения в дозе 7,5 мг/мл (0,75%) ропивакаина.
4 В/в инфузия добровольцам в течение 20 мин (40 мг).
5 maxCmax, измеренная в конце инфузии (через 72 ч).
6 maxCmax, измеренная в конце инфузии (через 20 мин).
7 Истинный 1/2T1/2 при терминальной элиминации, с другой стороны он соответствует зависимой от всасывания элиминации при введении не в/в путем.
У некоторых пациентов после дозы 300 мг для блокады плечевого сплетения концентрация свободного ропивакаина в плазме может приближаться к порогу токсичности для ЦНС. При дозе более 300 мг для местной инфильтрации конечный 1/2T1/2 может быть более длительным (>30 ч).
Распределение.
После в/с инфузии ssVss ропивакаина составляет (41±7) л. Ропивакаин на 94% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альфа1-кислым гликопротеином. Наблюдалось увеличение общей концентрации в плазме во время непрерывной эпидуральной инфузии, связанное с послеоперационным увеличением уровня альфа1-кислого гликопротеина. Изменение концентрации несвязанной, фармакологически активной фракции, было меньше, чем общей концентрации ропивакаина в плазме крови. Ропивакаин легко проходит через плаценту, и равновесие в отношении концентрации его несвязанной фракции быстро достигается.
Метаболизм.
Ропивакаин интенсивно метаболизируется в печени, преимущественно путем ароматического гидроксилирования, опосредованного сYР1А, до 3-гидроксиропивакаина. После однократного в/в введения примерно 37% общей дозы выводится с мочой как в виде свободного, так и в виде конъюгированного 3-гидроксиропивакаина. В плазме крови были обнаружены низкие концентрации 3-гидроксиропивакаина. Выведение с мочой 4-гидроксиропивакаина и обоих 3-гидрокси-N-деалкилированных и 4-гидрокси-N-деалкилированных метаболитов составляет менее 3% от дозы. Дополнительный метаболит, 2-гидроксиметилропивакаин, был идентифицирован, но определялся количественно в моче. N-деалкилированный метаболит ропивакаина и 3-гидроксиропивакаин являются основными метаболитами, выделяемыми с мочой при эпидуральной инфузии. Общая концентрация N-деалкилированного метаболита ропивакаина в плазме была примерно вдвое меньше, чем общая концентрация ропивакаина, однако средняя концентрация несвязанного N-деалкилированного метаболита была примерно в 7-9 раз выше, чем несвязанного ропивакаина после непрерывной эпидуральной инфузии продолжительностью до 72 Несвязанный N-деалкилированный метаболит ропивакаина, 3-гидрокси- и 4-гидроксиропивакаин обладают более низкой фармакологической активностью на животных моделях, чем ропивакаин. Не выявлено доказательств рацемизации ропивакаина in vivo >in vivo в моче.
Выведение.
Почки являются основным органом выведения большинства метаболитов местных анестетиков. В общей сложности 86% дозы ропивакаина выводится с мочой после в/в введения, из которых только 1% относится к неизмененному веществу. После в/в введения ропивакаин имеет общий плазменный клиренс (± стандартное отклонение) (387±107) мл/мин, плазменный клиренс несвязанного ропивакаина - (7,2± 1,6) л/мин и почечный клиренс - 1 мл/мин. Величина конечного 1/2T1/2 (± стандартное отклонение) составляет (1,8±0,7) ч после в/с и (4,2±1) ч после эпидурального введения.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Долгосрочные исследования на животных большинства местных анестетиков, включая ропивакаин, для оценки их канцерогенного потенциала не проводились.
Слабая мутагенная активность была замечена в тесте на клетках лимфомы мыши. Мутагенность не была отмечена в других анализах, указывая на то, что слабые признаки активности in vitro >in vitro в тесте с клетками лимфомы мыши не проявлялись в различных условиях in vivo.
Исследования, проведенные с применением ропивакаина на крысах, не продемонстрировали влияния на фертильность или общую репродуктивную функцию в течение 2 поколений.
Клинические исследования.
Ропивакаин изучался в качестве местного анестетика как для хирургической анестезии, так и при лечении острой боли.
Начало, глубина и продолжительность сенсорной блокады ропивакаина в целом аналогичны показателям для бупивакаина. Однако глубина и продолжительность двигательной блокады, как правило, меньше, чем при применении бупивакаина.
Эпидуральное введение в хирургии.
Было проведено 25 клинических исследований с участием 900 пациентов для оценки эпидуральной инъекции ропивакаина в общей хирургии. Ропивакаин применяли в дозах от 75 до 250 мг. В дозах 100-200 мг среднее (1-3-й квартили) время начала для достижения сенсорного блока T10 составляло 10 (5-13) мин, а средняя (1-3-й квартили) продолжительность на уровне T10 составляла 4 (3-5) Более высокие дозы вызывали более глубокий сенсорный блок с большей продолжительностью эффекта.
Эпидуральное введение при кесаревом сечении.
Было проведено 12 исследований с эпидуральным введением ропивакаина при кесаревом сечении. В 8 из этих исследований приняли участие 218 пациентов, получивших ропивакаин в концентрации 5 мг/мл (0,5%) в дозах до 150 мг. Медиана начала анестезии, измеренная на уровне T6, варьировала от 11 до 26 мин. Средняя продолжительность сенсорного блока на уровне T6 составляла от 1,7 до 3,2 а продолжительность моторного блока составляла от 1,4 до 2,9 Ропивакаин обеспечивал адекватное расслабление мышц для хирургического вмешательства во всех случаях.
Кроме того, у 264 пациенток было проведено 4 активных контролируемых исследования по поводу кесарева сечения при концентрации ропивакаина 7,5 мг/мл (0,75%) и дозах до 187,5 мг. Медиана начала ансетезии, измеренная на уровне T6, варьировала от 4 до 15 мин. От 77 до 96% пациенток, которым вводили ропивакаин, сообщили об отсутствии боли при родах. Некоторые пациентки получали другие анестетики, обезболивающие или седативные средства во время операции.
Эпидуральное введение во время схваток и родов.
В общей сложности было проведено 9 двойных слепых клинических исследований с участием 240 пациенток для оценки эффективности ропивакаина при эпидуральной блокаде для лечения родовой боли. При введении в дозах до 278 мг в виде прерывистых инъекций или непрерывной инфузии ропивакаин вызывал адекватное облегчение боли. Проспективный метаанализ данных шести из этих исследований дал подробную оценку новорожденных и не показал различий в клинических исходах по сравнению с бупивакаином. У матерей, получавших ропивакаин, было значительно меньше инструментальных родов по сравнению с бупивакаином.
Таблица 2.
Метаанализ данных родов.
| Вид родоразрешения | Доля вида родоразрешения,% (n) | |
| Ропивакаин (n=199) | Бупивакаин (n=188) | |
| Самопроизвольные роды | 58 (116) | 49 (92) |
| Вакуумная экстракция и щипцы | 27 (26 и 28)1 | 40 (33 и 42) |
| Кесарево сечение | 15 (29) | 11 (21) |
1 p=0,004 по сравнению в бупивакаином.
Эпидуральное введение при послеоперационном обезболивании.
Было проведено 8 клинических исследований с участием 382 пациентов для оценки ропивакаина в концентрации 2 мг/мл (0,2%) для проведения обезболивания после операций на органах брюшной полости и ортопедических операций.
В каждой из этих операций применяли эпидуральную анестезию ропивакаином в концентрации 5 мг/мл (0,5%) до начала послеоперационного применения ропивакаина. Частота и интенсивность двигательной блокады зависели от величины дозы и места инъекции. Кумулятивные дозы до 770 мг ропивакаина вводили в течение 24 ч (блокирование во время операции плюс послеоперационная непрерывная инфузия). Общее качество обезболивания, по оценке пациентов, в группах ропивакаина было оценено как хорошее или отличное (от 73 до 100%). Частота двигательной блокады была наибольшей через 4 ч и снижалась в течение периода инфузии во всех группах. По меньшей мере у 80% пациентов в исследованиях, проведенных после операций на органах в верхней и нижней части брюшной полости, и у 42% в ортопедических исследованиях не наблюдалось двигательного блока в конце 21-часового периода инфузии. Сенсорный блок также зависел от величины дозы, и в течение периода инфузии наблюдалось уменьшение его распространения.
В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании сравнивали поясничную эпидуральную инфузию ропивакаина (n=26) и бупивакаина (n=26) в концентрации 2 мг/мл (8 мл/ч) в течение 24 ч после замены коленного сустава. В этом исследовании показатели боли были выше в группе получавших ропивакаин, но частота и интенсивность двигательной блокады были ниже.
Непрерывная эпидуральная инфузия ропивакаина в концентрации 2 мг/мл (0,2%) в течение 72 ч для послеоперационного обезболивания после крупной абдоминальной операции была изучена в двух многоцентровых двойных слепых исследованиях. В общей сложности 391 пациенту был установлен эпидуральный катетер, и для операции был назначен ропивакаин в концентрации 7,5 мг/л (0,75%). В послеоперационном периоде ропивакаин в концентрации 2 мг/мл (0,2%) вводили со скоростью 4-14 мл/ч отдельно или с фентанилом в дозе 1; 2 или 4 мкг/мл через эпидуральный катетер и корректировали введение в соответствии с потребностями пациента. Эти исследования подтвердили эффективность применения ропивакаина в концентрации 2 мг/мл (0,2%) для эпидуральной инфузии со скоростью 6-14 мл/ч (12-28 мг) в течение 72 ч и продемонстрировали адекватную анальгезию при незначительной и непрогрессирующей двигательной блокаде в случаях умеренной или тяжелой послеоперационной боли.
Клинические исследования с применением 2 мг/мл (0,2%) ропивакаина продемонстрировали, что скорость инфузии 6-14 мл/ч (12-28 мг) обеспечивает адекватную анальгезию при непрогрессирующей двигательной блокаде в случаях умеренной или тяжелой послеоперационной боли. В этих исследованиях этот метод привел к значительному снижению потребности пациентов в морфине как в препарате неотложной помощи. Клинический опыт подтверждает применение эпидуральных инфузий ропивакаина в течение 72.
Блокада периферических нервов.
Ропивакаин в концентрации 5 мг/мл (0,5%) оценивали на предмет его способности обеспечивать анестезию при хирургическом вмешательстве с использованием методов блокады периферических нервов. Было проведено 13 исследований, включая серию из 4 фармакодинамических и фармакокинетических исследований, проведенных на незначительных нервных блоках. Из них эффективность применения ропивакаина оценивали у 235 пациентов. Ропивакаин применяли в дозах до 275 мг. При использовании для блокады плечевого сплетения начало блокады зависело от используемой техники. Надключичные блоки были неизменно более успешными, чем подмышечные. Среднее время наступления сенсорной блокады (анестезии), вызванной 0,5% ропивакаином при подмышечной блокаде, составляло от 10 (медиальный кожный нерв плеча) до 45 мин (мышечно-кожный нерв). Средняя продолжительность варьировала от 3,7 (медиальный кожный нерв плеча) до 8,7 ч (локтевой нерв). Ропивакаин в концентрации 5 мг/мл (0,5%) показывал успешный результат от 56 до 86% при подмышечной блокаде по сравнению с 92% при надключичной блокаде.
Кроме того, применение ропивакаина в концентрации 7,5 мг/мл (0,75%) оценивали у 99 пациентов в двух двойных слепых исследованиях при проведении анестезии при хирургическом вмешательстве с использованием методов блокады плечевого сплетения. Ропивакаин в концентрации с 7,5 мг/мл сравнивали с бупивакаином в концентрации 5 мг/мл. В первом исследовании пациентам была проведена блокада подмышечного плечевого сплетения с использованием инъекций 40 мл (300 мг) ропивакаина в концентрации 7,5 мг/мл (0,75%) или 40 мл бупивакаина в концентрации 5 мг/мл (200 мг). Во втором исследовании пациентам была проведена подключичная периваскулярная блокада плечевого сплетения с использованием 30 мл (225 мг) ропивакаина в концентрации 7,5 мг/мл (0,75%) или 30 мл (150 мг) бупивакаина в концентрации 5 мг/мл. В этих исследованиях не выявлено существенной разницы между группами ропивакаина и бупивакаина в отношении начала анестезии, продолжительности сенсорной блокады или анестезии.
Средняя продолжительность анестезии варьировала от 11,4 до 14,4 ч при использовании обоих методов. В одном исследовании с использованием подмышечной техники качество обезболивания и расслабления мышц в группе получавших ропивакаин было оценено как значительно превосходящее бупивакаин как исследователем, так и хирургом. Однако при использовании подключичной периваскулярной техники не было обнаружено статистически значимых различий в качестве обезболивания и мышечной релаксации, по мнению как исследователя, так и хирурга. Применение ропивакаина в концентрации 7,5 мг/мл для блокады плечевого сплетения либо через подключичный периваскулярный доступ с использованием 30 мл (225 мг), либо через подмышечный доступ с использованием 40 мл (300 мг) обеспечивало эффективную и надежную анестезию.
Местная инфильтрация.
В общей сложности было проведено 7 клинических исследований для оценки местной инфильтрации ропивакаина для создания анестезии при хирургическом вмешательстве и для послеоперационного обезболивания. В этих исследованиях эффективность применения ропивакаина была оценена у 297 пациентов, получавших его в дозах до 200 мг (концентрации до 5 мг/мл, 0,5%). При инфильтрации 100-200 мг ропивакаина время до первого запроса на обезболивание составляло 2-6 По сравнению с плацебо, ропивакаин давал более низкие показатели боли и снижал потребление обезболивающих ЛС.
Местная или регионарная анестезия при хирургических вмешательствах (эпидуральная блокада для хирургического вмешательства. Включая кесарево сечение. Блокада крупных нервов. Местная инфильтрация. Лечение острой боли (эпидуральная непрерывная инфузия или прерывистый болюс. Например. После операции или родов. Местная инфильтрация).
Известная гиперчувствительность к ропивакаину или любому местному анестетику амидного типа.
Категория действия на плод по FDA. в.
Адекватные или хорошо контролируемые исследования влияния ропивакаина на развивающийся плод у беременных женщин не проводились. Ропивакаин следует применять во время беременности только в том случае, если польза превышает риск.
Исследования тератогенности на крысах и кроликах не выявили каких-либо неблагоприятных воздействий на органогенез или раннее развитие плода у крыс (26 мг/кг) или кроликов (13 мг/кг). Используемые дозы были приблизительно равны общей суточной дозе у человека в расчете на площадь поверхности тела. В двух перинатальных и послеродовых исследованиях на крысах не было выявлено связанных с применением ропивакаина эффектов на позднее развитие плода, роды, лактацию, жизнеспособность новорожденных или рост потомства при уровнях дозы, эквивалентных МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. В другом исследовании при дозе 23 мг/кг наблюдалась повышенная потеря детенышей в течение первых 3 дней после родов, что считалось вторичным по отношению к ущербу для здоровья самки из-за материнской токсичности.
Исследования репродуктивной токсичности были проведены на беременных новозеландских белых кроликах и крысах линии Спрег-Доули. В 6-18-е дни беременности кроликам п/к вводили 1,3; 4,2 или 13 мг/кг/сут. Крысам вводили п/к дозы 5,3; 11 и 26 мг/кг/сут в 6-15-е дни беременности. При самых высоких испытанных дозах у крыс и кроликов не наблюдалось никаких тератогенных эффектов. Самые высокие дозы 13 мг/кг/сут (кролики) и 26 мг/кг/сут (крысы) составляют примерно 1/3 от МРДЧ (эпидуральная, 770 мг/24 ч) в пересчете на площадь поверхности тела. В двух пренатальных и послеродовых исследованиях самкам крыс ежедневно вводили дозу с 15-го дня беременности по 20-й день после родов. Дозы составляли 5,3; 11 и 26 мг/кг/сут п/ Не выявлено эффектов, связанных с введением препарата, на позднее внутриутробное развитие плода, роды, лактацию, жизнеспособность новорожденных или рост потомства.
В другом исследовании крысам-самцам ежедневно вводили дозу в течение 9 нед до спаривания и во время спаривания. Самкам вводили дозу ежедневно в течение 2 нед до спаривания, а затем во время спаривания, беременности и лактации, вплоть до 42-го дня после коитуса. При дозе 23 мг/кг/сут в течение первых 3 дней после родов наблюдалась повышенная потеря детенышей. Этот эффект считался вторичным по отношению к ущербу для здоровья самки из-за материнской токсичности.
Некоторые ЛС для местной анестезии выделяются с грудным молоком, и при их назначении кормящей женщине следует соблюдать осторожность. Выведение ропивакаина или его метаболитов с грудным молоком не изучалось. Исходя из соотношения концентрации ропивакаина в молоке и плазме крови у крыс, расчетная суточная доза для детеныша составит около 4% от дозы, введенной матери. Предполагая, что отношение концентраци молоко/плазма крови у людей находится в таком же соотношении, общая доза ропивакаина, которой подвергается ребенок при грудном вскармливании, намного ниже, чем при внутриутробном воздействии у беременных женщин.
Влияние на роды. Местные анестетики, включая ропивакаин, быстро проникают через плаценту и при использовании для эпидуральной блокады могут в различной степени оказывать токсическое действие на мать, плод и новорожденных. Частота развития случаев и степень токсичности зависят от выполняемой процедуры, типа и количества используемого препарата, а также техники его введения. Побочные реакции у роженицы, плода и новорожденного включают изменения ЦНС, периферического сосудистого тонуса и сердечной функции.
Гипотония матери возникала в результате регионарной анестезии ропивакаином для облегчения акушерской боли. Местные анестетики вызывают расширение сосудов, блокируя симпатические нервы. Чтобы предотвратить снижение АД, необходимо уложить пациентку на левый бок и приподнять ей ноги. ЧСС плода также следует постоянно контролировать, и настоятельно рекомендуется проводить электронный мониторинг плода. Сообщалось, что эпидуральная анестезия продлевает вторую стадию родов, устраняя рефлекторный позыв пациентки тужиться или нарушая двигательную функцию. Спонтанные роды при теменном предлежании плода происходили чаще у пациенток, получавших ропивакаин, чем у получавших бупивакаин.
Побочные реакции при применении ропивакаина аналогичны таковым, связанным с применением других местных анестетиков амидного типа. Основная причина побочных реакций на эту группу ЛС может быть связана с повышенным уровня анестетика в плазме крови, что может быть вызвано передозировкой, непреднамеренной в/с инъекцией или медленной метаболической деградацией.
Результаты клинических исследований.
Сведения о побочных реакциях получены в результате клинических исследований, проведенных в США и других странах. Препаратом сравнения обычно был бупивакаин. В исследованиях использовались различные схемы премедикации, седативные средства и хирургические процедуры разной продолжительности. В общей сложности 3988 пациентов подвергались воздействию ропивакаина в концентрациях до 1% в ходе клинических исследований. Сведения о каждом пациенте были использованы один раз для каждого типа нежелательных явлений.
Частота встречаемости ≥5%. По показаниям к эпидуральному введению в хирургии, при кесаревом сечении, послеоперационном обезболивании, блокаде периферических нервов и локальной инфильтрации сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с применением ропивакаина, отмечавшихся с частотой ≥5% во всех клинических исследованиях (n= 3988): гипотензия (37%), тошнота (24,8%), рвота (11,6%), брадикардия (9,3%), лихорадка (9,2%), боль (8%), послеоперационные осложнения (7,1%), анемия (6,1%), парестезия (5,6%), головная боль (5,1%), зуд (5,1%) и боль в спине (5%).
Частота встречаемости 1-5%. Задержка мочи, головокружение, озноб, гипертония, тахикардия, беспокойство, олигурия, гипестезия, боль в груди, гипокалиемия, одышка, судороги и инфекция мочевыводящих путей.
Результаты контролируемых клинических исследований. Ниже (таблицы 3 и 4) приведены сведения о побочных реакциях, полученные по данным контролируемых клинических исследований ропивакаина (концентрация варьировала от 0,125 до 1% для ропивакаина и от 0,25 до 0,75% для бупивакаина) в США и других странах с участием 3094 пациентов. Перечислены побочные реакции (число случаев и доля), которые отмечались по меньшей мере у 1% пациентов, получавших ропивакаин в этих исследованиях. У большинства пациентов, которым вводили ропивакаин, его концентрация была выше 5 мг/мл (0,5%).
Таблица 3.
Побочные реакции, отмеченные у ≥1% взрослых пациентов, получавших регионарную или местную анестезию (хирургия, роды, кесарево сечение, послеоперационное обезболивание, блокада периферических нервов и местная инфильтрация).
| Побочная реакция | Число случаев, n, и доля (%) от числа пациентов | |
| Ропивакаин (n=1661) | Бупивакаин (n=1433) | |
| Гипотензия | 536 (32,3) | 408 (28,5) |
| Тошнота | 283 (17) | 207 (14,4) |
| Рвота | 117 (7) | 88 (6,1) |
| Брадикардия | 96 (5,8) | 73 (5,1) |
| Головная боль | 84 (5,1) | 68 (4,7) |
| Парестезии | 82 (4,9) | 57 (4) |
| Боль в спине | 73 (4,4) | 75 (5,2) |
| Боль | 71 (4,3) | 71 (5) |
| Зуд | 63 (3,8) | 40 (2,8) |
| Лихорадка | 61 (3,7) | 37 (2,6) |
| Головокружение | 42 (2,5) | 23 (1,6) |
| Озноб | 42 (2,5) | 24 (1,7) |
| Послеоперационные осложнения | 41 (2,5) | 44 (3,1) |
| Гипестезия | 27 (1,6) | 24 (1,7) |
| Задержка мочеиспускания | 23 (1,4) | 20 (1,4) |
| Тяжелое течение родов | 23 (1,4) | 22(1,5) |
| Беспокойство | 21 (1,3) | 11 (0,8) |
| Заболевания молочной железы, нарушения грудного вскармливания | 21 (1,3) | 12 (0,8) |
| Ринит | 18 (1,1) | 13 (0,9) |
Таблица 4.
Побочные реакции, отмеченные у ≥1% плодов или новорожденных у матерей, получавших регионарную анестезию (кесарево сечение и исследования родов).
| Ропивакаин (n=639) | Бупивакаин (n=573) | |
| Брадикардия плода | 77 (12,1) | 68 (11,9) |
| Желтуха новорожденных | 49 (7,7) | 47 (8,2) |
| Неонатальные осложнения (без уточнения) | 42 (6,6) | 38 (6,6) |
| Низкий балл по шкале Апгар | 18 (2,8) | 14 (2,4) |
| Неонатальное респираторное расстройство | 17 (2,7) | 18 (3,1) |
| Неонатальное тахипноэ | 14 (2,2) | 15 (2,6) |
| Неонатальная лихорадка | 13 (2) | 14 (2,4) |
| Тахикардия плода | 13 (2) | 12 (2,1) |
| Дистресс плода | 11 (1,7) | 10 (1,7) |
| Неонатальная инфекция | 10 (1,6) | 8 (1,4) |
| Неонатальная гипогликемия | 8 (1,3) | 16 (2,8) |
Частота встречаемости
Во время клинических исследований ропивакаина сообщалось о следующих побочных реакциях, отмечавшихся у более чем одного пациента (n=3988), которые имели общую частоту Реакции в месте введения. Боль в месте инъекции.
Со стороны ССС. Вазовагальная реакция, обморок, постуральная гипотензия, неспецифические нарушения ЭКГ.
Со стороны женской репродуктивной системы. Плохое течение родов, атония матки.
Со стороны ЖКТ. Недержание кала, тенезмы, рвота новорожденных.
Общие и другие нарушения. Переохлаждение, недомогание, астения, несчастный случай и/или травма.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата. Шум в ушах, нарушения слуха.
Нарушения ЧСС и ритма. Экстрасистолы, неспецифические аритмии, фибрилляция предсердий.
Со стороны печени и желчевыводящей системы. Желтуха.
Со стороны обмена веществ. Гипомагниемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Миалгия.
Со стороны мио/эндо/перикарда. Изменения сегмента ST, инфаркт миокарда.
Со стороны ЦНС. Тремор, синдром Горнера, парез, дискинезия, невропатия, головокружение, кома, судороги, гипокинезия, гипотония, птоз, ступор.
Нарушения психики. Возбуждение, спутанность сознания, сонливость, нервозность, амнезия, галлюцинации, эмоциональная лабильность, бессонница, ночные кошмары.
Со стороны дыхательной системы. Бронхоспазм, кашель.
Со стороны кожи. Сыпь, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы. Недержание мочи, нарушение мочеиспускания.
Со стороны сосудов. ТГВ, флебит, ТЭЛА.
Со стороны органа зрения. Нарушения зрения.
Для определения показаний к эпидуральной анестезии при хирургическом вмешательстве было проведено сравнение 15 наиболее распространенных побочных реакций при применении разных концентраций ропивакаина и бупивакаина. В таблице 5 собраны данные исследований, проведенных в США и других странах, при введении ропивакаина в качестве эпидурального анестетика для хирургического вмешательства.
Таблица 5.
Частота побочных реакций в зависимости от концентрации анестетика (эпидуральное введение).
| Ропивакаин | Бупивакаин | ||||
| 5 мг/мл, n=256 | 7,5 мг/мл, n=297 | 10 мг/мл, n=207 | 5 мг/мл, n=236 | 7,5 мг/мл, n=174 | |
| 99 (38,7) | 146 (49,2) | 113 (54,6) | 91 (38,6) | 89 (51,1) | |
| 34 (13,3) | 68 (22,9) | − | 41 (17,4) | 36 (20,7) | |
| 29 (11,3) | 58 (19,5) | 40 (19,3) | 32 (13,6) | 25 (14,4) | |
| 18 (7) | 23 (7,7) | 34 (16,4) | 21 (8,9) | 23 (13,2) | |
| Рвота | 18 (7) | 33 (11,1) | 23 (11,1) | 19 (8,1) | 14 (8) |
| 12 (4,7) | 20 (6,7) | 16 (7,7) | 13 (5,5) | 9 (5,2) | |
| 8 (3,1) | 5 (1,7) | 18 (8,7) | 11 (4,7) | − | |
| Озноб | 6 (2,3) | 7 (2,4) | 6 (2,9) | 4 (1,7) | 3 (1,7) |
| 5 (2) | 8 (2,7) | 10 (4,8) | 10 (4,2) | − | |
| 5 (2) | 10 (3,4) | 5 (2,4) | 7 (3) | − | |
| Зуд | − | 14 (4,7) | 3 (1,4) | − | 7 (4) |
