Sertican.
Сертикан
Иммунодепрессанты || Селективные иммунодепрессанты
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
L04AA18 Эверолимус.
| Таблетки диспергируемые | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| эверолимус | 0,1 мг |
| 0,25 мг | |
| вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол; лактозы моногидрат; гипромеллоза, магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; лактоза безводная |
| Таблетки | |
| 0,25 мг | |
| 0,5 мг | |
| 0,75 мг | |
| 1 мг | |
| вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (соответственно дозировке активного вещества) - 0,025/0,05/0,0725/0,1 мг; лактозы моногидрат - 2,225/4,45/6,675/8,9 мг; гипромеллоза - 10/20/30/40 мг; магния стеарат - 0,4/0,625/0,938/1,25 мг; кросповидон - 16/25/37,5/50 мг; лактоза безводная - 51,1/74,375/111,562/148,75 мг |
Таблетки 0,25 мг. Круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «C», на другой - «NVR».
Таблетки 0,5 мг. Круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CН», на другой - «NVR».
Таблетки 0,75 мг. Круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CL», на другой - «NVR».
Таблетки 1 мг. Круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CU», на другой - «NVR».
Таблетки диспергируемые 0,1 мг. Круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «I», на другой - «NVR».
Таблетки диспергируемые 0,25 мг. Круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «JO», на другой - «NVR».
Таблетки 0,25 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм. ПВХ. По 5, б, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки 0,5 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм. ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки 0,75мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм. ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки 1 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм. ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки диспергируемые, 0,25 мг; 0,5 мг; 0,75мг; 1 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм. ПВХ. По 5, б, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное.
Активное вещество препарата Сертикан - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими ИЛ Т-клеток, (например ИЛ-2 и ИЛ-15). Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, следовательно, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, по сравнению с изолированным использованием каждого из них.
Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.
Всасывание. После приема внутрь maxCmax достигается через 1-2 У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 90%.
Влияние пищи: maxCmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60 и 16% соответственно при приеме таблеток с очень жирной пищей. Чтобы свести вариабельность к минимуму, препарат Сертикан следует принимать или одновременно с пищей, или без нее.
Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. VSS в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет (342±107) л.
Метаболизм. Эверолимус является субстратом сYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.
Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, бoльшая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получавших эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmax составляет 1-2 При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения maxCmax составляют (11,1±4,6) нг/мл и (20,3±8,0) нг/мл, средние значения AUC - (75±31) нгч/мл и (131±59) нгч/мл соответственно. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки С0 эверолимуса в крови составляют, в среднем, (4,1±2,1) нг/м или (7,1±4,6) нг/мл, соответственно (С0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8,8 л/ч (разброс - 27%), центральный кажущийся VSS составляет 110 л (разброс - 36%). 1/2T1/2 составляет (28±7).
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Нарушения функции печени. У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале сhild-Pough) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением ПВ и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла >34 мкмоль/л, ПВ было >1,3 МНО (пролонгация >4 сек) и/или концентрация альбумина составляла Нарушения функции почек. Посттрансплантационная почечная недостаточность (Cl креатинина - 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Педиатрия. сl эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии сl составлял (10,2±3,0) л/ч/м2, T1/2 - (30±11).
Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально - 1,5 мг) 2 разав сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла (87±27) нгч/мл, и соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла (4,4±1,7) нг/мл.
Взрослые пациенты. У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33% в год (коррекции дозы не требуется).
На основании популяционного анализа фармакокинетики общий сl был выше у пациентов негроидной расы, в среднем, на 20%.
Влияние на эффективность. У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Таблица.
| Трансплантация почки | |||||
| С0, нг/мл | 3,4 | 3,5-4,5 | 4,6-5,7 | 5,8-7,7 | 7,8-15 |
| Отсутствие отторжения | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| Тромбоцитопения (9/л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Трансплантация сердца | |||||
| 3,5 | 3,6-5,3 | 5,4-7,3 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 | |
| 65% | 69% | 80% | 85% | 85% | |
| Тромбоцитопения (9/л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
Данных по применению препарата Сертикан у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки.
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.
С осторожностью:
Тяжелая печеночная недостаточность ( безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась - рекомендуется тщательно мониторировать его концентрацию в плазме крови);
Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
Дети и подростки (данных по применению препарата Сертикан недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов). Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки;
Одновременное применение других ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.
Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.
Данные по применению препарата Сертикан при беременности отсутствуют.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат Сертикан у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан и в течение 8 нед после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком человека.
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан, не следует кормить грудью.
Внутрь. Или всегда вместе с пищей, или всегда без нее.
Взрослые. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 раза/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу препарата Сертикан всегда разделяют на 2 приема. Препарат Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.
Представители негроидной расы. Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации, представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата Сертикан у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале сhild-Pough) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание 2 показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин 1,3 (пролонгация ПВ >4 с). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале сhild-Pough) эверолимус не изучался.
Терапевтический мониторинг. Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0 3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0 Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов сYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0 Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации почки.
Препарат Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 ч после приема препарата (С0 мониторинг) составляют: в период до 1 мес - 100-200 нг/мл; 2-3 мес - 75-150 нг/мл; 4-5 мес - 50-100 нг/мл; 6-12 мес - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) ≥3 нг/мл.
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации сердца.
Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение сl креатинина составляет 0 мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1-му мес после трансплантации, 150-250 нг/мл - через 2 мес, 100-200 нг/мл - через 3-4 мес, 75-150 нг/мл через 5-6 мес, 50-100 нг/мл - через 7-12 мес.
Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования препарата Сертикан при С0 циклоспорина 50-100 нг/мг через 12 мес после трансплантации.
Инструкции по применению препарата в форме таблеток. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.
Инструкции по применению препарата в форме таблеток диспергируемых. Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают препарат Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (взвесь мелких твердых частиц в воде).
Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пероральный шприц. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1,25 мг. Далее следует добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 с, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем следует ополоснуть шприц, набрав 5 мл воды, и ввести содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды.
Прием из пластмассовой чашки. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пластмассовую чашку. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки препарата Сертикан в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1,5 мг. Далее следует оставить чашку примерно на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем следует сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.
Введение через назогастральный зонд. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать назогастральный зонд. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки препарата Сертикан в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 с, слегка вращая стакан. Затем следует набрать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 с) ввести через назогастральный зонд. Затем ополоснуть стакан и шприц 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого следует промыть зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан назогастральный зонд следует зажать минимум на 30 мин.
Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через назогастральный зонд, это необходимо производить до введения препарата Сертикан. Не следует смешивать эти 2 препарата.
Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе 3 клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих 3 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования - у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 исследование - у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых препарат Сертикан применяли в дозе 1,5 или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в 2 открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения препарата Сертикан в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.
Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).
Инфекционные заболевания. Часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения1; часто - тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.
Со стороны эндокринной системы. Иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Нарушения метаболизма. Очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.
Со стороны сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы. Часто - пневмония; иногда - интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы. Иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение уровней АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы. Иногда - миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы. Часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие. Часто - отек, боль.
Примечание:
1 был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут.
2 при трансплантации сердца.
3 при трансплантации почки.
4 преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее 1 года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1,4% пациентов, получающих препарат Сертикан (1,5 или 3 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1,3% пациентов, другие типы малигнизации - у 1,2% пациентов.
Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.
Профиль безопасности препарата Сертикан в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении препарата Сертикан вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.
При применении m-TOR-ингибиторов, включая препарат Сертикан, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.
Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента сYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с сYP3A4 и/или P-гликопротеином. Сочетанное применение препарата Сертикан с сильными ингибиторами или индукторами сYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы P-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором сYP3A4 и сYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами сYP3A4 и сYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo >in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Циклоспорин (ингибитор сYP3A4/P-гликопротеина). Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46 до 365%) и Сmах - на 82% (от 25 до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.
Клиническая значимость влияния препарата Сертикан на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Рифампицин (индуктор сYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата Сертикан в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение сl эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC - на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется.
Аторвастатин (субстрат сYP3A4) или правастатин (субстрат P-гликопротеина). При приеме однократной дозы препарата Сертикан с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме не обнаружено. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы .
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.
Другое возможное взаимодействие. Умеренные ингибиторы сYP3А4 и P-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов - эритромицин; БКК - верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы - нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторы сYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например зверобой продырявленный, противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ - эфавиренз, невирапин.
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и P-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан.
Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Сертикан вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).
Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата.
Лечение. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.
Лечение препаратом Сертикан должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
В клинических исследованиях препарат Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС. Применение препарата Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами недостаточно изучено.
Применение препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.
Не рекомендуется совместное применение препарата Сертикан с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск.
Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами сYP3A4 и после их отмены.
У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие УФ излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.
Гипериммуносупрессия, в тч и при использовании схем терапии на основе препарата Сертикан предрасполагает к развитию инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами.
Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата Сертикан. В клинических исследованиях препарат Сертикан проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), на протяжении 12 мес после трансплантации.
У больных с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением ЛС процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких.
Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.
Совместное применение препарата Сертикан с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан, следует мониторировать с целью выявления гиперлипидемии и при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Исследования влияния препарата Сертикан на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.
По рецепту.
Таблетки 0.25 мг блистер, 1 мг блистер, 0.75 мг блистер, 0.5 мг блистер - При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Таблетки диспергируемые 0.1 мг блистер - В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Нарушение функции печени (класс A, в, с по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑х до 18 лет с СЭГА.
- Возраст до 3‑х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниями).
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или P‑ГП.
Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P‑ГП.
С осторожностью.
- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами P-ГП.
- У пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Нью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.
- У пациентов до и после хирургических вмешательств.
- У пациентов с непереносимостью лактозы, тяжел
Заболевания локтевых суставов являются распространенными патологическими состояниями опорно-двигательной системы человека. Они могут значительно снижать качество жизни пациентов из-за боли, ограничения подвижности и ухудшения работоспособности рук. Эффективность лечения таких состояний напрямую зависит от точной диагностики и выбора наиболее подходящего терапевтического подхода.
Подробный обзор артроза: что это за болезнь, первые симптомы и признаки. Стадии, диагностика и современные методы лечения (медикаменты, уколы, ЛФК). Как лечить артроз эффективно.
СКТ с контрастом показывает состояние паренхиматозных органов, магистральных и мелких сосудов, вводится при урографии, коронарографии и прочих видах КТ исследований. При диагностике опухолевых образований, воспалений, кист и других процессов информативность КТ без контраста существенно ниже, а четкие снимки мягких тканей, хрящей и связок получить очень сложно. Также спиральная компьютерная томография лимфоузлов проводится в большинстве случаев только с усилением. Контраст для КТ купить можно в аптеке, но чаще всего медицинские центры используют свои препараты, т.к. в таком случае они могут быть уверены в соблюдении условий хранения.
КТ является предпочтительным выбором диагностики при переломе костей основания черепа и стенок пазух носа, поскольку метод позволяет комплексно оценить состояние соседних с пазухами носа областей и прежде всего тканей головного мозга. У пациентов с механическими травмами пазух на томограммах можно увидеть первичные признаки посттравматических изменений и вторичные проявления, например, пневмоцефалию, скопление крови в воздухоносной пазухе и пр. КТ околоносовых пазух успешно распознает особенности лобно-лицевых повреждений, в результате которых могут возникать локальные переломы с формированием трещин задних стенок лобных пазух и решетчатой пластинки. Такие переломы на обычном рентгене выявляются довольно нечетко. Также томография ЛОР-органов позволяет верифицировать скопление в пазухах крови и спинномозговой жидкости при назальной ликворее.
