Николимус

Действующие вещества

• Эверолимус (10.0 мг)

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты || Селективные иммунодепрессанты

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Сертикан
• Амеверол
• Олирамус
• ПАФТОРН
• Эверолимус-промомед

Аналоги по действию

• Афинитор [Эверолимус Бутилгидрокситолуол]
• Доцетера [Доцетаксел]
• Таутакс [Доцетаксел]
• Таксотер [Доцетаксел]

ATX код

L01EG02 Эверолимус.

Описание лекарственной формы

Таблетки.
Таблетки 2,5 мг. Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с фаской и риской;
Таблетки 5,0 мг. Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с фаской;
Таблетки 70,0 мг. Двояковыпуклые капсуловидные таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 2,5 мг, 5,0 мг, 10,0 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с пакетиком силикагеля в пакет термосвариваемый из буфлена или фольги ламинированной.
По 1 пакету термосвариваемому вместе с инструкцией по применению в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

Состав

Состав на одну таблетку:
Действующее вещество:
Эверолимус 2,5 мг 5,0 мг 10,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Бутилгидрокситолуол 0,05 мг 0,1 мг 0,2 мг.
Гипромеллоза E15 22,5 мг 45,0 мг 90,0 мг.
Кремния диоксид коллоидный 2,5 мг 5,0 мг 10,0 мг.
Кросповидон 25,0 мг 50,0 мг 100,0 мг.
Лактозы моногидрат 5,0 мг 10,0 мг 20,0 мг.
Лактоза безводная 50,0 мг 100,0 мг 200,0 мг.
Натрия стеарилфумарат 0,75 мг 1,5 мг 3,0 мг.
Целлюлоза микрокристаллическая тип 112 16,7 мг 33,4 мг 66,8 мг.

Фармакокинетика

Всасывание.
Максимальная концентрация (Cmax) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. сmax при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание сmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и сmax препарата снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и сmax на 32% и 42%, соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.
Распределение.
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом изофермента сYP3A4 и P‑гликопротеина (P‑ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Выведение.
Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного приема эверолимуса величина площади под фармакологической кривой «концентрация-время» от момента приема препарата до момента отбора пробы (AUC0-τ) была пропорциональна дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. сmax эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляло 1-2 часа.
При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени.
При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6; 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет.
- Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.
- У пациентов с СЭГА минимальная концентрация (Cmin) эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м2.
- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение сmin эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.
Пациенты в возрасте ≥65 лет.
Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности.
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Фармакодинамика

После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4E‑BP1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF‑4G было полным при всех значениях сmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.
Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении сmin эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой сmin‑время от начала исследования до времени события)/(время от начала исследования до события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина сmin эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (p Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение сmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.

Фармакологическое действие

Механизм действия.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCl является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.
Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT‑зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).
Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4E‑связывающий белок (4E‑BP1). Нарушение функции S6K1 и 4E‑BP1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF‑1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB‑GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящийся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Активация mTORCl приводит к нисходяще-направленному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORCl, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.
Активация mTOR сигнального пути - ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии.
Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и НЕК2 + раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.
У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.
Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

Показания к применению

- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
- Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
- Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
- Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Нарушение функции печени (класс A, в, с по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑х до 18 лет с СЭГА.
- Возраст до 3‑х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниями).
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или P‑ГП.
Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P‑ГП.
С осторожностью.
- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами P-ГП.
- У пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Нью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.
- У пациентов до и после хирургических вмешательств.
- У пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Сводная характеристика рисков.
Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.
Препарат Николимус противопоказан к применению во время беременности.
Исследования у животных.
При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе >0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.
Исследования у человека.
Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.
Лактация.
Сводная характеристика рисков.
Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет Фертильность.
Исследования у животных.
В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.
Исследования у человека.
Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.
У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Николимус следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.
Препарат Николимус следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Николимус непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.
Смена лекарственной формы препарата эверолимуса.
Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата эверолимуса (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.
При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать сmin эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Рекомендуемая доза препарата Николимус составляет 10 мг один раз в сутки.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Дозу препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа.
Начальная доза препарата Николимус и целевая сmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
Рекомендуемая начальная доза препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки препарата Николимус. Таблетки препарата Николимус различных дозировок одной лекарственной формы можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.
Контроль концентрации эверолимуса в крови.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать сmin эверолимуса в крови. Определять сmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.
Подбор дозы.
Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой сmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую сmin эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:
Новая доза эверолимуса = применяемая доза . (целевая сmin / текущая сmin эверолимуса).
Например, применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, сmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой сmin эверолимуса в крови составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить сmin в крови через 1-2 недели.
Долгосрочный контроль дозы.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии препаратом Николимус с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, сmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.
После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать сmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений.
Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. В таблице № 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих препарат Николимус в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений.

1 Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. Оценочная шкала основана на рекомендованных Национальным институтом онкологии США стандартных терминологических критериях оценки нежелательных явлений (NCI сTCAE v 4.03).
2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.
3 Избегать применения препаратов, содержащих спирт, пероксид водорода, йод и производные чабреца (тимьяна) в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).
Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 или P‑ГП.
Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или P‑ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения препарата Николимус в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или P‑ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 или P‑ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента сYP3A4 или P‑ГП дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить сmin эверолимуса в крови.
Применение одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4.
Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.
При примене