Другие названия и синонимы
Temozolomide-Rus.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Алкилирующие средства
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- Темозоломид-Тева
- Темозоломид
- Тезалом
- Темодал
- Темцитал
Аналоги по действию
- БиКНУ [Кармустин]
- Дакарбазин-ЛЭНС [Дакарбазин]
- Дакарбазин медак [Дакарбазин]
- Дакарбазин-Рус [Дакарбазин]
ATX код
L01AX03 Темозоломид.
Используется в лечении
- D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы
- C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы
- C71 Злокачественное новообразование головного мозга
- C43 Злокачественная меланома кожи
Описание лекарственной формы
Капсулы.
Дозировка 20 мг. Твердые желатиновые капсулы №2; корпус красного цвета, крышечка красного цвета.
Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 100 мг. Твердые желатиновые капсулы №1; корпус белого цвета, крышечка белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 250 мг. Твердые желатиновые капсулы №0; корпус белого цвета, крышечка белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы 20 мг, 100 мг, 250 мг.
По 5 капсул в контейнер из полиэтилена.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Состав
В 1 капсуле содержится:
Действующее вещество:
Темозоломид 20,0 мг/100,0 мг/250,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Кремния диоксид коллоидный 6,0 мг/8,0 мг/20,0 мг, винная кислота 11,0 мг/11,0 мг/27,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 10,0 мг/10,0мг/25,0 мг, лактоза 199,0 мг/142,6 мг/169,0 мг, стеариновая кислота 4,0 мг/3,4 мг/8,5 мг.
Желатиновая капсула (для дозировки 20 мг): титана диоксид 1,5%, краситель железа оксид красный 0,8%-1,0%, желатин до 100%;
Желатиновая капсула (для дозировки 100 мг и 250 мг): титана диоксид 2,0%, желатин до 100%.
Фармакокинетика
Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче;
Остальная часть выводится в виде 4‑амино‑5‑имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Фармакодинамика
Темозоломид
Это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По‑видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Показания к применению
Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
Выраженная миелосупрессия;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.
С осторожностью.
Следует назначать препарат Темозоломид-Рус пациентам старше 70 лет. При тяжелой степени почечной или печеночной недостаточности. При редких наследственных заболеваниях. Таких как непереносимость лактозы. Дефицит лактазы или глюкозо‑галактозная мальабсорбция.
При беременности и кормлении грудью
Препарат Темозоломид-Рус противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темозоломид-Рус.
Неизвестно, проникает ли Темозоломид-Рус в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом Темозоломид-Рус.
Способ применения и дозы
Препарат Темозоломид-Рус принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи.
Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома.
Лечение взрослых пациентов старше 18 лет. Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темозоломид-Рус применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.
Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата Темозоломид-Рус может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5 . 109/л, количество тромбоцитов - не ниже 100 . 109/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид- Рус во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Рус при комбинированном лечении с лучевой терапией.
| Критерий токсичности |
Перерыв в приеме препарата Темозоломид-Рус |
Прекращение приема препарата Темозоломид-Рус |
| Абсолютное количество нейтрофилов |
≥0,5 109/л, но 9/л |
9/л |
| Количество тромбоцитов |
≥10 109/л, но 9/л |
9/л |
| СТС (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
Степень 2 |
Степень 3 или 4 |
* Возобновление приема препарата Темозоломид-Рус возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5 . 109/л, количество тромбоцитов - не ниже 100 . 109/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1: Препарат Темозоломид-Рус назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23‑дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата Темозоломид-Рус может быть увеличена до 200 мг/м2 в день при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1,5 . 109/л, а количество тромбоцитов - не ниже 100 . 109/л. Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид-Рус не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат Темозоломид-Рус назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид-Рус осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23‑дневным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.
На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата Темозоломид-Рус) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозирования препарата Темозоломид-Рус при адъювантной терапии.
| Ступень |
Доза (мг/м2/день) |
Примечание |
| -1 |
100 |
Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности ( см табл. 3) |
| 0 |
150 |
Доза во время цикла 1 |
| 1 |
200 |
Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Рус при адъювантной терапии.
|
Уменьшение дозы препарата Темозоломид‑Рус - на 1 ступень ( см табл. 2) |
|
|
9/л |
* |
|
9/л |
* |
| СТС (негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
Степень 3 |
Степень 4* |
* Препарат Темозоломид-Рус следует отменить, если требуется снижение дозы до 2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет).
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темозоломид-Рус назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).
Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2.
Один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2.
В день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5 . 109/л, а количество тромбоцитов не ниже 100 . 109/л. Корректировка дозы препарата Темозоломид-Рус должна быть основана на токсичности в соответствии с минимальным значением абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов.
Особые группы пациентов.
Дети.
Препарат Темозоломид-Рус у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темозоломид-Рус у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности.
Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид-Рус при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы.
Начинать лечение препаратом Темозоломид-Рус можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥1,5 . 109/л и тромбоцитов ≥100 . 109/л.
Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня и далее
Еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1,5 .
109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 . 109/л.
При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0 . 109/л или тромбоцитов ниже 50 . 109/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2.
Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид-Рус следует прекратить.
Побочные эффекты
Опыт применения капсул в клинических исследованиях.
У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции:
Тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость.
Очень часто сообщаюсь о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой.
Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10);
Часто (от ≥1/100 до Редко (от ≥1/10000 до Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты).
В Таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
| Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой |
|
| Системно-органный класс |
Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид) n = 288* |
Адъювантная терапия n = 224 |
|
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
|
| Часто: |
Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
|
| Нечасто: |
|
Herpes simplex. Herpes zoster гриппоподобный симптом |
|
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения |
Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
|
|
Фебрильная нейтропения, анемия |
Лимфопения, петехии |
|
| Нарушения со стороны эндокринной системы |
|
|
Синдром Иценко-Кушинга |
|
|
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
|
| Очень часто: |
Анорексия |
|
|
|
Гипергликемия, снижение массы тела |
Снижение массы тела |
|
|
Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела |
Гипергликемия, повышение массы тела |
|
| Нарушения психики |
|
|
Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница |
Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница |
|
Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации |
Галлюцинации, амнезия |
| Нарушения со стороны нервной системы |
|
Головная боль |
Судороги, головная боль |
|
Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор |
Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи, тремор |
|
Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушение, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологическое расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия |
Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение |
| Нарушения со стороны органа зрения |
|
Нечеткость зрения |
Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
|
Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу |
Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз |
| Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения |
|
Снижение слуха |
Снижение слуха, звон в ушах |
|
Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе |
Глухота, головокружение, боль в ухе |
| Нарушения со стороны сердца |
|
Сердцебиение |
|
| Нарушения со стороны сосудов |
|
Кровоизлияния, отеки, отек ног |
Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног |
|
Мозговое кровоизлияние, гипертония |
Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки |
|
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
|
|
Одышка, кашель |
|
|
|
Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа |
Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
|
Запор, тошнота, рвота |
Запор, тошнота рвота |
|
|
Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия |
Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
|
|
|
Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой |
|
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
Сыпь, алопеция |
|
|
|
Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд |
Сухость кожи, зуд |
|
|
Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации |
Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение |
|
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|
|
Мышечная слабость, артралгия |
Мышечная слабость, артралгия, мышечно- скелетные боли, миалгия |
|
|
Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия |
Миопатия. боль в спине |
|
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
|
Учащенное мочеиспускание, недержание мочи |
Недержание мочи |
|
|
|
Дизурия |
|
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
|
|
Импотенция |
Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
|
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
|
|
Усталость |
|
|
|
Аллергическая реакция, лихорадка лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса |
Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса |
|
|
Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда |
Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов |
|
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований |
|
|
Повышение AЛT |
|
|
|
Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ. повышение активности ACT |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.
Лабораторные показатели.
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению.
Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома.
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения темозоломида.
| Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой |
|
| Редко: |
Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii |
|
|
Нейтропения или лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4) |
|
Панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сонливость, головокружение, парестезия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
Одышка |
|
|
Рвота, тошнота, запор |
|
Диарея, боль в животе, диспепсия |
|
|
Сыпь, зуд, алопеция |
| Очень редко: |
Многоформная эритема, эритродермия, крапивница экзантема |
|
|
|
|
Лихорадка астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса |
|
Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек |
Результаты лабораторных исследований.
Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдаюсь. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
Пол.
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов 9/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (9/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Пациенты детского возраста.
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
Постмаркетинговый опыт применения.
Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения:
| Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде |
| Инфекционные и паразитарные заболевания1 |
|
Цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как цитомегаловирус, вирус гепатита В2, герпетический менингоэнцефалит2, сепсис2 |
|
|
Длительная панцитопения, апластическая анемия2 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования |
|
Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз |
| Нарушения со стороны эндокринной системы1 |
|
Несахарный диабет |
|
|
Интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность2 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей1 |
|
Повышение печеночных ферментов |
|
Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность2 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона |
1 Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.
2 Включая случаи с летальным исходом.
Взаимодействие
В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита - МТИК.
На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2‑рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темозоломид-Рус совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Пациенты детского возраста.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.
Передозировка
При использовании препарата в дозах 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза. Полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность. Которая отмечалась при приеме любой дозы. Но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней). В числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения. Осложненное или не осложненное инфекцией. В некоторых случаях длительное и выраженное. С летальным исходом.
Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Особые указания
Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций.
Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.
Герпетический менингоэнцефалит.
В постмаркетинговый период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii.
Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Вирус гепатита В.
Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в том числе с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным ис
