Zeffix.
Зеффикс
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства || Нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы || Ингибиторы ВИЧ протеаз
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AF05 Ламивудин.
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Rxlist.com, 2022.
Ламивудин - синтетический аналог нуклеозида, обладающего активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В (ВГВ). Ламивудин представляет собой (-)энантиомер дидезокси аналога цитидина. Ламивудин также упоминается как (-) 2 , 3 -дидезокси, 3 -тиацитидин. Он имеет молекулярную формулу с8H11N3O3S и молекулярную массу 229,3 Да.
Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое соединение от белого до почти белого цвета с растворимостью в воде приблизительно 70 мг/мл при 20°C.
Механизм действия.
Ламивудин - синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется до своего активного метаболита 5 -трифосфата, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основным механизмом действия 3TC-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 посредством обрыва цепи ДНК после включения аналога нуклеотида.
Противовирусная активность.
Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежие лимфоциты периферической крови человека (ЛПКЧ), с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) ламивудина находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ (1 мкМ = 0,23 мкг/мл). Медиана значения EC50 ламивудина составляла 60 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 35 нМ (диапазон: от 30 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ), 20 нМ (диапазон: от 3 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 1 до 60 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 30 нМ (диапазон: от 3 до 70 нМ) и 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ) против подтипов ВИЧ-1 A-G и O (n=3, за исключением n=2 для подтипа в) соответственно. Значения EC50 в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,003 до 0,120 мкМ в ЛПКЧ. Ламивудин не проявлял антагонистического действия ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС. Рибавирин (50 мкМ), используемый при лечении хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС), снижал анти-ВИЧ-1-активность ламивудина в 3,5 раза в клетках МТ-4.
Резистентность.
В культуре клеток были отобраны устойчивые к ламивудину варианты ВИЧ-1. Генотипический анализ показал, что резистентность была обусловлена специфической аминокислотной заменой в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184, при которой заменяется метионин на валин или изолейцин (M184V/I). От субъектов были выделены штаммы ВИЧ-1, устойчивые как к ламивудину, так и к зидовудину. Чувствительность клинических изолятов к ламивудину и зидовудину отслеживалась в контролируемых клинических исследованиях. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином или комбинированную терапию ламивудином и зидовудином, изоляты ВИЧ-1 у большинства субъектов становились фенотипически и генотипически устойчивыми к ламивудину в течение 12 нед.
Педиатрия. У детей, получавших пероральный раствор ламивудина одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин) в исследовании ARROW, вирусная резистентность развивалась чаще, чем у тех, кто принимал таблетки. При рандомизации для однократного или двукратного приема ламивудина с абакавиром 13% пациентов, начавших лечение в таблетках, и 32% субъектов, начавших лечение раствором, имели развитие резистентности. Профиль резистентности, наблюдаемый в педиатрии, подобен таковому у взрослых с точки зрения обнаруженных генотипических замен и относительной частоты, с наиболее часто выявляемыми заменами на M184 (V или I) ( см «Фармакология», Клинические исследования).
Перекрестная резистентность.
Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Мутанты ВИЧ-1, устойчивые к ламивудину, в культуре клеток проявляли перекрестную резистентность к диданозину. Также ожидается перекрестная резистентность к абакавиру и эмтрицитабину, поскольку у них имеются замены M184V.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика у взрослых пациентов.
Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после однократного в/в введения доз от 0,25 до 8 мг/кг, а также однократного и многократного (два раза в день) перорального применения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.
Фармакокинетические свойства ламивудина также изучались при однократном и многократном пероральном приеме в дозах от 5 до 600 мг в день у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).
Равновесные фармакокинетические свойства ламивудина в таблетках в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с ламивудином в виде таблеток в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней оценивались в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. Ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к экспозициям ламивудина, сходным с экспозицией ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC24ss в плазме крови; однако сmax,ss была на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Внутриклеточная экспозиция ламивудина трифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови также было сходной в отношении AUC24,ss и сmax24,ss; однако минимальные значения были ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Вариабельность между пациентами была выше для внутриклеточных концентраций ламивудина трифосфата по сравнению с сmin ламивудина в плазме крови.
Фармакокинетику ламивудина оценивали у 12 взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Геометрическое значение (95% ДИ) AUC0-12 составляло 5,53 (4,58, 6,67) мкг·ч/мл, а maxCmax - 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.
Абсорбция и биодоступность.
Абсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила (86±16)% (среднее значение ± стандартное отклонение) для таблетки 150 мг и (87±13)% для раствора для приема внутрь. После перорального приема 2 мг/кг дважды в день у 9 взрослых с ВИЧ-1 maxCmax ламивудина в сыворотке крови составила (1,5±0,5) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). AUC и maxCmax ламивудина увеличивались пропорционально пероральной дозе в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.
Коэффициент накопления ламивудина у ВИЧ-1-положительных бессимптомных взрослых пациентов с нормальной функцией почек составил 1,5 после 15 дней перорального приема ламивудина в дозе 2 мг/кг два раза в день.
Влияние пищи на всасывание в ЖКТ.
Ламивудин в виде таблеток и раствора для приема внутрь можно принимать независимо от приема пищи. Исследуемая лекарственная форма ламивудина 25 мг принималась перорально 12 бессимптомными ВИЧ-1-инфицированными пациентами 2 раза в день, один раз натощак и один раз с пищей (1099 ккал, 75 г жиров, 34 г белков, 72 г углеводов). Абсорбция ламивудина была медленнее при приеме пищи (Tmax - (3,2±1,3) ч) по сравнению с приемом натощак (Tmax - (0,9±0,3) ч); maxCmax в состоянии после еды была на (40±23)% (среднее значение ± стандартное отклонение) ниже, чем в состоянии натощак. Не было существенной разницы в системной экспозиции (AUC∞) в состоянии после еды и натощак.
Распределение.
Кажущийся dVd после в/в введения ламивудина 20 пациентам составил (1,3±0,4) л/кг, что позволяет предположить, что ламивудин распределяется во внесосудистое пространство. dVd не зависел от дозы и не коррелировал с массой тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека составляет менее 36%. Исследования in vitro >in vitro показали, что в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл количество ламивудина, связанного с эритроцитами, колебалось от 53 до 57% и не зависело от его концентрации.
Метаболизм.
Метаболизм ламивудина является второстепенным путем элиминации. У человека единственным известным метаболитом ламивудина является транс-сульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). Сывороточные концентрации этого метаболита не были определены. Ламивудин существенно не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.
Выведение.
Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой за счет активной секреции органических катионов. У 9 здоровых добровольцев, принимавших однократно перорально дозу 300 мг ламивудина, его почечный клиренс составил (199,7±56,9) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). У 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших однократную в/в дозу, почечный клиренс составил (280,4±75,2) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что составляет (71±16)% (среднее значение±стандартное отклонение) от общего клиренса ламивудина.
В большинстве исследований однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных, ВГВ-инфицированных или здоровых добровольцев с забором сыворотки крови в течение 24 ч после приема дозы наблюдаемый средний 1/2T1/2 составлял от 5 до 7 У ВИЧ-1-инфицированных общий клиренс составлял 398,5±69,1 мл/мин (среднее значение±стандартное отклонение). Клиренс и 1/2T1/2 после приема внтрь ламивудина не зависели от дозы и массы тела в диапазоне доз от 0,25 до 10 мг/кг.
Особые группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у небольшой группы ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с нарушением функции почек (таблица 1).
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) после однократного перорального приема 300 мг ламивудина у 3 групп взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек.
| Параметр | сl креатинина (количество пациентов) | ||
| >60 мл/мин (n=6) | 10-30 мл/мин (n=4) | ||
| сl креатинина (мл/мин) | 111±14 | 28±8 | 6 ± 2 |
| сmax, мкг/мл | 2,6±0,5 | 3,6±0,8 | 5,8±1,2 |
| AUC∞, мкг·ч/мл | 11,0±1,7 | 48,0±19 | 157±74 |
| сl/F, мл/мин | 464±76 | 114±34 | 36±11 |
Функция почек существенно не влияла на maxTmax. На основании этих наблюдений рекомендуется изменить дозу ламивудина у пациентов с почечной недостаточностью ( см «Способ применения и дозы»).
На основании результатов исследования с участием пациентов с нарушением функции почек и без нарушений по другим показаниям гемодиализ увеличивал клиренс ламивудина в среднем с 64 до 88 мл/мин; однако продолжительность гемодиализа (4 ч) была недостаточной, чтобы значительно изменить среднюю экспозицию ламивудина в плазме крови после введения однократной дозы. Непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ и автоматизированный перитонеальный диализ незначительно влияют на клиренс ламивудина. Таким образом, после коррекции дозы для изменения клиренса креатинина рекомендуется не проводить никаких дополнительных модификаций дозы после рутинного гемодиализа или перитонеального диализа.
О влиянии почечной недостаточности на фармакокинетику ламивудина у детей неизвестно.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у взрослых пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетические параметры не изменялись при снижении функции печени. Безопасность и эффективность ламивудина при наличии декомпенсированного заболевания печени (декомпенсированный цирроз) не установлены.
Беременные пациентки. Фармакокинетика ламивудина изучалась у 36 беременных пациенток в ходе 2 клинических испытаний, проведенных в Южной Африке. Фармакокинетика ламивудина у беременных пациенток была аналогична фармакокинетике у небеременных взрослых пациенток и женщин в послеродовом периоде. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми.
Педиатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина изучалась после однократного или повторного применения ламивудина у 210 педиатрических пациентов. У детей, получавших раствор ламивудина для приема внутрь (примерно 8 мг/кг в день), концентрация ламивудина в плазме крови была примерно на 25% ниже, чем у взрослых, инфицированных ВИЧ-1. У детей, получавших ламивудин в таблетках для перорального применения, концентрация в плазме крови была сопоставима или немного выше, чем у взрослых. Абсолютная биодоступность ламивудина в виде таблеток для приема внутрь, так и раствора для приема внутрь у детей была ниже, чем у взрослых. У педиатрических пациентов относительная биодоступность раствора ламивудина для приема внутрь примерно на 40% ниже, чем у содержащих ламивудин таблеток, несмотря на отсутствие такого различия у взрослых. Более низкая экспозиция ламивудина у детей, получающих пероральный раствор, вероятно, связана с взаимодействием ламивудина и сопутствующими растворами, содержащими сорбитол. Моделирование фармакокинетических данных позволяет предположить, что для достижения достаточных концентраций необходимо увеличение дозы перорального раствора ламивудина до 5 мг/кг при пероральном приеме два раза в день или 10 мг/кг при пероральном приеме один раз в день (максимум до 300 мг в день) ( см «Способ применения и дозы»). Нет клинических данных о ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентах, которые одновременно принимали ламивудин в этой дозе вместе с сорбитолом.
Фармакокинетику ламивудина, принимаемого один раз в день у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет, оценивали в 3-х исследованиях (PENTA-15 (n=17), PENTA 13 (n=19) и ARROW PK (n=35). Все 3 исследования представляли собой двухпериодные, перекрестные, открытые фармакокинетические исследования, в которых изучались дозы абакавира и ламивудина, принимаемые два раза в сутки или один раз в сутки. Эти 3 исследования продемонстрировали, что прием ламивудина один раз в сутки обеспечивает AUC0-24, аналогичную таковой после приема ламивудина два раза в день при одинаковой общей суточной дозе при сравнении режимов дозирования в одной и той же лекарственной форме. Средняя maxCmax была приблизительно на 80-90% выше при приеме ламивудина один раз в сутки по сравнению с дозировкой два раза в сутки (таблица 2).
Таблица 2.
Фармакокинетические параметры (среднее геометрическое (95% ДИ) после повторного применения ламивудина в 3 исследованиях у педиатрических паиентов.
| Возрастной диапазон | Исследование (количество пациентов) | |||||
| ARROW PK (n=35) | PENTA-13 (n=19) | PENTA-15 (n = 17)1 | ||||
| 3-12 лет | 2-12 лет | 3-36 мес | ||||
| Лекарственная форма | Таблетка | Раствор2 и таблетка3 | Раствор2 | |||
| Один раз в день | Два раза в день | |||||
| 3,17 (2,76, 3,64) | 1,8 (1,59, 2,04) | 2,09 (1,8, 2,42) | 1,11 (0,96, 1,29) | 1,87 (1,65, 2,13) | 1,05 (0,88, 1,26) | |
| AUC0-24, мкг·ч/мл | 13 (11,4, 14,9) | 12 (10,7, 13,4) | 9,8 (8,64, 11,1) | 8,88 (7,67, 10,3) | 8,66 (7,46, 10,1) | 9,48 (7,89, 11,4) |
1n=16 для PENTA-15 maxCmax.
2Раствор дозировали по 8 мг/кг/сут.
3Пять участников исследования PENTA-13 получали ламивудин в таблетках.
Распределение ламивудина в спинномозговой жидкости оценивали у 38 педиатрических пациентов после многократного перорального приема ламивудина. Образцы спинномозговой жидкости собирали между 2 и 4 ч после приема дозы. При дозе 8 мг/кг в день концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости у 8 педиатрических пациентов варьировали от 5,6 до 30,9% (среднее ± стандартное отклонение 14,2±7,9%) от концентрации в сыворотке крови, при этом концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости колебались от от 0,04 до 0,3 мкг/мл.
Имеются ограниченные неконтролируемые данные о фармакокинетике и безопасности при применении ламивудина (и зидовудина) у 36 педиатрических пациентов в возрасте до 1 нед в 2 исследованиях, проведенных в Южной Африке. В этих исследованиях клиренс ламивудина был значительно снижен у новорожденных в возрасте 1 нед по сравнению с этим показателем у детей старше 3 мес, изученных ранее. Недостаточно информации, чтобы установить временной ход изменений клиренса между непосредственно неонатальным периодом и возрастными диапазонами старше 3 мес ( см «Побочные действия»).
Гериатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина после его применения у гериатрических пациентов старше 65 лет не изучалась.
Пациенты мужского и женского пола. Значимых или клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике ламивудина нет.
Расовые группы пациентов. Значимых или клинически значимых расовых различий в фармакокинетике ламивудина нет.
Клинические исследования.
Применение ламивудина основано на результатах клинических испытаний у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинированных схемах с другими антиретровирусными ЛС. Информация из этих испытаний с клиническими конечными точками или сочетанием определения количества клеток сD4+ и измерений РНК ВИЧ-1 приведена ниже в качестве подтверждения вклада ламивудина в комбинированный режим в контролируемых исследованиях.
Взрослые пациенты.
Клиническое испытание по конечной точке.
NUCB3007 (CAESAR) - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали продолжающуюся обычную терапию (только зидовудин (62% участников) или зидовудин с диданозином или зальцитабином (38% участников) с добавлением ламивудина или ламивудина плюс исследуемый ННИОТ, рандомизированные 1:2:1. В общей сложности было включено 1816 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с количеством сD4+ клеток от 25 до 250 клеток/мм3 (медиана = 122 клетки/мм3) на исходном уровне: средний возраст составлял 36 лет, 87% пациентов были мужчинами, 84% имели опыт применения нуклеозидов и 16% не получали терапии. Средняя продолжительность клинического исследования составила 12 мес. Результаты обобщены в таблице 3.
Таблица 3.
Количество пациентов по крайней мере с одним случаем прогрессирования заболевания ВИЧ-1 или летальным исходом, %.
| Конечная точка | Обычная терапия (n=460) | Ламивудин плюс обычная терапия (n=896) | Ламивудин плюс ННИОТ1 плюс обычная терапия (n=460) |
| Прогрессирование ВИЧ-1 или смерть | 90 (19,6%) | 86 (9,6%) | 41 (8,9%) |
| Смерть | 27 (5,9%) | 23 (2,6%) | 14 (3,0%) |
1Исследуемый ННИОТ не одобрен FDA (США).
Испытания по суррогатной конечной точке.
Двойные испытания аналогов нуклеозидов. В основных клинических испытаниях начальной разработки ламивудина сравнивали комбинацию ламивудин + зидовудин с монотерапией зидовудином или с зидовудином + залцитабином. Эти испытания продемонстрировали противовирусный эффект ламивудина в комбинации из двух ЛС. Более поздние применения ламивудина для лечения инфекции ВИЧ-1 включают его в многокомпонентные схемы, содержащие не менее 3-х антиретровирусных ЛС для усиления вирусной супрессии.
Сравнение режимов дозирования в испытаниях по суррогатным конечным точкам у взрослых, ранее не получавших терапию. Испытание EPV20001 было многоцентровым двойным слепым контролируемым исследованием, в котором пациенты были рандомизированы 1:1 для приема ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки в комбинации с зидовудином в дозе 300 мг два раза в сутки и эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки. Всего было рандомизировано 554 ВИЧ-инфицированных взрослых пациента, ранее не получавших антиретровирусное лечение: мужчины (79%), представители белой расы (50%), средний возраст 35 лет, исходное количество клеток сD4+ от 69 до 1089 клеток/мм3 (медиана = 362 клетки/мм3), а медиана исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляет 4,66 log10 копий на мл. Результаты лечения в течение 48 нед представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Результаты рандомизированного лечения в течение 48 нед (Intention To Treat - ITT - выборка: все пациенты, начавшие лечение).
| Результат | Ламивудин 300 мг один раз в день плюс зидовудин плюс эфавиренз (n=278) | Ламивудин 150 мг два раза в день плюс зидовудин плюс эфавиренз (n=276) |
| Ответившие на терапию пациенты1 | 67% | 65% |
| Вирусологический неуспех2 | 8% | 8% |
| Прекращено из-за клинического прогрессирования | 0% | |
| Прекращено из-за нежелательных явлений | 6% | 12% |
| Прекращено по другим причинам3 | 18% | 14% |
1Достигнуто подтвержденное содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови менее 400 копий на мл, которое сохраняется в течение 48 нед.
2Достигнута супрессия, но произошло восстановление уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови к 48-й нед, прекращено из-за вирусологического неуспеха, недостаточного вирусологического ответа, по мнению исследователя, или не было подавлено до 48-й нед.
3Включает отзыв согласия, потерю для последующего наблюдения, нарушение протокола, данные, выходящие за рамки установленного в исследовании графика, и рандомизированные, но так и не начавшие лечение пациенты.
Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл (с помощью анализа Roche Ultrasensitive) до 48-й нед исследования составила 61% от всех пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 63% пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день.
Среднее увеличение числа клеток сD4+ составило 144 клетки/мм3 на 48-й нед у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 146 клеток/мм3 у пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день. В Таиланде было проведено небольшое рандомизированное открытое пилотное исследование EPV40001. В общей сложности в него было включено 159 взрослых субъектов, ранее не получавших лечения (32% мужчин, 100% азиатской расы, средний возраст 30 лет, исходное среднее число клеток сD4+ 380 клеток/мм3, среднее значение РНК ВИЧ-1 в плазме 4,8 log10 копий/мл). В двух группах лечения в этом исследовании сравнивали результаты применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=54) и ламивудина в дозе 150 мг 2 раза в сутки (n=52), каждая в комбинации с зидовудином 300 мг 2 раза в сутки и абакавиром 300 мг 2 раза в сутки. При анализе данных за 48 нед, доля пациентов, направленных на лечение, с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл составила 61% (33 из 54) в группе, рандомизированной для приема ламивудина один раз в день, и 75% (39 из 52) в группе, рандомизированной на прием всех 3 ЛС 2 раза в сутки; доля РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл составила 54% (29 из 54) в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 67% (35 из 52) в группе, принимавшей все ЛС два раза в день; и среднее увеличение числа клеток сD4+ составило 166 клеток/мм3 в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 216 клеток/мм3 в группе, принимавшей все два раза в день.
Педиатрические пациенты.
Клиническое испытание по конечной точке.
ACTG300 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали лечение комбинацией ламивудин + зидовудин с монотерапией диданозином. Всего в эти 2 лечебные группы был включен 471 ВИЧ-1-инфицированный педиатрический пациент с симптомами заболевания, ранее не получавший антиретровирусной терапии (менее или равно 56 дням антиретровирусной терапии). Средний возраст пациента составлял 2,7 года (диапазон от 6 нед до 14 лет), 58% пациентов были женского пола, а 86% были небелой расы. Среднее исходное количество клеток сD4+ составляло 868 клеток/мм3 (среднее значение: 1060 клеток/мм3, диапазон: от 0 до 4650 клеток/мм3 для детей в возрасте до 5 лет; среднее значение: 419 клеток/мм3, диапазон: от 0 до 1555 клеток/мм3 для педиатрических пациентов старше 5 лет), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 5 log10 копий/мл. Средняя продолжительность исследования составила 10,1 мес для пациентов, получавших ламивудин + зидовудин, и 9,2 мес для пациентов, получавших монотерапию диданозином. Результаты обобщены в таблице 5.
Таблица 5.
Количество пациентов, достигших первичной клинической конечной точки (прогрессирование заболевания или смерть), %.
| Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) | |
| Прогрессирование заболевания ВИЧ-1 или смерть (всего) | 15 (6,4%) | 37 (15,7%) |
| Задержка физического роста | 7 (3,0%) | 6 (2,6%) |
| Ухудшение состояния ЦНС | 4 (1,7%) | 12 (5,1%) |
| Клиническая категория сDC с1 | 2 (0,8%) | 8 (3,4%) |
| 2 (0,8%) | 11 (4,7%) |
1CDC (USA) - сenters for сontrol and Prevention - Центры по контролю и профилактике заболеваний, клиническая категория С - тяжелые симптомы.
Исследование ARROW (COL105677) с ежедневным дозированием представляло собой 5-летнее рандомизированное многоцентровое исследование, в котором оценивались различные аспекты клинического ведения ВИЧ-1-инфекции у детей. ВИЧ-1-инфицированные, ранее не получавшие лечения пациенты в возрасте от 3 мес до 17 лет были включены в исследование и получали лечение по схеме первой линии, содержащей ламивудин и абакавир два раза в день, в соответствии с рекомендациями ВОЗ. После как минимум 36 нед лечения испытуемым была предоставлена возможность принять участие в рандомизации 3 исследования ARROW, в котором сравнивалась безопасность и эффективность однократного и двукратного приема ламивудина и абакавира в сочетании с третьим антиретровирусным ЛС в течение дополнительных 96 нед. Из 1206 исходных пациентов ARROW 669 участвовали в рандомизации 3. Вирусологическая супрессия не была требованием для участия: на исходном уровне для рандомизации 3 (после минимум 36 нед лечения два раза в день) у 75% пациентов в группе два раза в день наблюдалась вирусологическая супрессия, по сравнению с 71% пациентов в группе с приемом препарата один раз в день.
Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 80 копий/мл в течение 96 нед показана в таблице 6. Различия между вирусологическими ответами в двух группах лечения были сопоставимы по исходным характеристикам пола и возраста.
Таблица 6.
Вирусологический результат лечения на неделе 961 (ARROW Randomization 3) у рандомизированных пациентов.
| Ламивудин + абакавир дважды в день (n=333) | Ламивудин + абакавир, однократная суточная доза (n=336) | |
| РНК ВИЧ-1 2 | 70% | 67% |
| РНК ВИЧ-1 ≥80 копий/мл3 | 28% | 31% |
| Нет вирусологических данных | ||
| Прекращено из-за побочных эффектов или смерти | 1% | |
| Прекращение исследования по другим причинам4 | 0% | |
| Отсутствуют данные во время окна, но в процессе исследования | 1% | 1% |
1Анализы основывались на последних наблюдаемых данных о вирусной нагрузке в течение окна 96-й нед.
2Прогнозируемая разница (95% ДИ) частоты ответов составляет −4,5% (от −11% до 2%) на 96-й нед.
3Включает пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия или потери эффективности или по причинам, отличным от нежелательного явления или смерти, и имеющих значение вирусной нагрузки ≥80 копий/мл, или пациентов, у которых был переход на фоновый режим, который не был запротоколирован.
4Прочее включает такие причины, как отзыв согласия, невозможность дальнейшего наблюдения , а также наличие последней доступной РНК ВИЧ-1 Анализы по составу терапии показали, что доля пациентов с РНК ВИЧ-1
Аналог нуклеозида ламивудин показан в комбинации с другими антиретровирусными ЛС для лечения инфекции, вызванной ВИЧ-1.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.
Категория действия на плод по FDA. с.
Беременность.
Реестр беременных.
В США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR).
Обзор рисков.
Имеющиеся данные APR не показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при maxCmax в плазме крови, в 35 раз превышающей таковую при МРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные).
Результаты.
Результаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в тч более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции США MACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.
Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).
Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина у животных. Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности - крыса, и с 8-го по 20-й день - кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (Cmax), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (Cmax), в 35 раз превышающих воздействие на человека при МРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в тч на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.
Кормление грудью.
Обзор рисков.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:
- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль, тошнота, недомогание, утомляемость, назальные признаки и симптомы, диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) представляет собой высокоинформативное диагностическое исследование, позволяющее получить детальные изображения внутренних органов и тканей организма. Процедура широко применяется при диагностике различных заболеваний благодаря своей безопасности и высокой точности.
Среднее время сканирования органов малого таза, брюшины или малого таза без контраста составляет порядка 30-40 минут. На то, сколько по времени идет МРТ, влияет использование контраста – обычно оно удлиняет процедуру на 15 минут.
Такая томография в ортодонтии позволяет выявить дефекты развития зубов и челюстей, оценить характер полученных травм . Благодаря плоскостной и 3D томографии можно проводить диагностику зубочелюстной системы с установленными металлическими имплантами, оценивать сложность предстоящего хирургического вмешательства и осуществлять контроль лечения.
Прежде чем посещать процедуру, важно ознакомиться с техникой проведения, выделить для себя ее хорошие стороны. В этом разделе разберем плюсы такой диагностики, расскажем о том, как она работает.
