Зенон

Зенон

Действующие вещества

• Розувастатин + Эзетимиб
• Розувастатин
• Эзетимиб

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства в комбинациях

Зенон

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Роксера Плюс
• Розулип Плюс

Аналоги по действию

• Розувастатин-Тева [Розувастатин]
• Розувастатин ФТ [Розувастатин]
• Ро-статин [Розувастатин]
• Розувастатин Реневал [Розувастатин]

ATX код

C10BA06 Розувастатин и эзетимиб.

Зенон

Используется в лечении

• E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

Состав

Зенон

Описание лекарственной формы

Таблетки, 10 мг + 10 мг. Круглые, двояковыпуклые , покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Таблетки, 20 мг + 10 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.
Таблетки, 40 мг + 10 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг, 40 мг + 10 мг. По 10 или 15 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ОПА/Ал. ПВХ/Ал. По 3, 6, 9, 10 блистеров (по 10 таблеток), по 2, 6 блистеров (по 15 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещены в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Гиполипидемическое.

Зенон

Фармакодинамика

Препарат Зенон является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (Хс) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез Хс.
Розувастатин + эзетимиб. Хс поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Зенон содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия.
Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХс) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХс и концентрацией Хс-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза Хс.
Розувастатин. Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации Хс-ЛПНП, Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ОХс, ТГ, ТГ-ЛПОНП, апо В, снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, ОХс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, апо В/апo AI, повышает концентрации Хс-ЛПВП и апo AI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4-й неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.
Таблица 1.
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в тч у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
Эзетимиб. Эзетимиб ингибирует всасывание Хс в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок NPC1L1 (Niemann-Pick с1-Like 1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, приводя к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается всасывание Хс из крови, в то время как статины ингибируют синтез Хс в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации Хс в плазме крови.
В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию Хс в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Селективность эзетимиба касательно ингибирования абсорбции Хс определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать абсорбцию 14С-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.
Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом в анамнезе. В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрацию ОХс, Хс-ЛПНП, апо В и ТГ и повышал концентрацию Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией. Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.
Клиническая эффективность.
Розувастатин + эзетимиб. Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в тч терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.
В многоцентровом, проспективном, обсервационном, неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХс снизилась на 25,2%, концентрация Хс-ЛПНП - на 35%, концентрация ТГ - на 21%, а концентрация Хс-ЛПВП повысилась на 5,1%. На момент окончания исследования целевого показателя Хс-ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя Хс-ЛПВП (40 мг/дл - для мужчин, 50 мг/дл - для женщин) - 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) - 48% пациентов.
Краткосрочное лечение/Клиническая эффективность и безопасность.
Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей Хс-ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований, эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 или 10 мг в сутки снижал концентрацию Хс-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 или 20 мг снижало концентрацию Хс-ЛПНП на 5,7%. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации Хс-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации Хс-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.
В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций Хс-ЛПНП Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное активно-контролируемое исследование (LPS15021) было проведено с участием 452 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые не контролируются должным образом приемом стабильной суточной дозы розувастатина 10 или 20 мг или эквипотентного (обладающего одинаковой эффективностью) статина, без какой-либо другой липидмодифицирующей терапии.
В течение 6-недельной фазы лечения двойного слепого режима:
- 208 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для приема розувастатина (Р) в дозе 10 мг и эзетимиба (Э) в дозе 10 мг в виде фиксированной комбинации доз (ФКД) (Р10/Э10, n=104) или розувастатина в дозе 20 мг (Р20, n=104);
- 244 пациента с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для получения розувастатина в дозе 20 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р20/Э10, n=82) или розувастатина в дозе 40 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р40/Э10, n=79), или розувастатина в дозе 40 мг (Р40, n=83).
Первичной конечной точкой было процентное изменение рассчитанного уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня до 6-й недели в модифицированной ITT-популяции.
В группе пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний среднее изменение Хс-ЛПНП (наименьших квадратов) по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели составило: −34,28% - для группы Р40/Э10, −26,90% - для группы Р20/E10 и −14,62% - для группы Р40. Было продемонстрировано преимущество ФКД (Р40/Э10 или Р20/Э10) по сравнению с Р40 при разнице средних значений наименьших квадратов −19,66% (p В группе пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний большее снижение уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели также наблюдалось для ФКД: средние изменения Хс-ЛПНП (наименьших квадратов) составили −27,02% - для группы Р10/Э10 и −21,82% - для группы Р20. Клинически значимое снижение Хс-ЛПНП в группе Р10/Э10 наблюдалось, даже несмотря на то, что не могло быть продемонстрировано статистическое преимущество Р10/E10 по сравнению с Р20 (средняя разница наименьших квадратов −5,20%; p=0,306).
После исключения данных одного выбывшего участника в группе Р10/Э10 разница в процентном изменении Хс-ЛПНП между группами лечения была статистически значимой в группе очень высокого риска (разница средних значений наименьших квадратов: Р10/Э10 по сравнению с Р20: −8,84%; р=0,026).
Общие результаты безопасности, полученные у пациентов со всеми тремя дозами препарата Зенон, соответствовали известному профилю безопасности розувастатина и эзетимиба.
Долгосрочные эффекты.
Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза Хс обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация Хс-ЛПНП составляла ≥70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки + статин (n=78), другая - двойной дозой статинов (n=72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение эзетимибом + статин, в то время как концентрация Хс-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.
Пациенты детского возраста. Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности ( см «Противопоказания»).

Фармакокинетика

Средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (maxCmax) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.
Всасывание. maxCmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%. После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). maxCmax достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Распределение. Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза Хc и клиренса Хc-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88-92% соответственно.
Метаболизм. Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически незначимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью.
Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы).
Концентрации эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида (основные соединения, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции.
Период полувыведения (1/2T1/2) для эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками.
T1/2 составляет приблизительно 19 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид - переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
После приема внутрь 20 мг 14С-меченного эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% радиоактивности было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Линейность. Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность.
Розувастатин. У пациентов с оценкой в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения 1/2T1/2 розувастатина; у пациентов с оценкой в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение 1/2T1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Эзетимиб. После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности ( см «Особые указания»).
Почечная недостаточность.
Розувастатин. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, a N-дисметилрозувастатина - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Эзетимиб. После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; сl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n=9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый.
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Дополнительный пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.
Возраст и пол.
Розувастатин. Клинически значимого воздействия возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.
Эзетимиб. Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб.
Пациентам пожилого возраста коррекцию дозы проводить не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.
Этнические группы.
Розувастатин. AUC и maxCmax у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и maxCmax увеличено приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.
Генетический полиморфизм.
Розувастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и вCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Препарат Зенон показан взрослым пациентам c первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете:
- при недостаточном контроле монотерапией статинами;
- при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата;
Пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции;
Заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]);
Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени;
Тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина Миопатия;
Одновременное применение с циклоспорином;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).
Для дозировки 40 + 10 мг (дополнительно).
Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина - гипотиреоз;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
- одновременный прием фибратов;
Пациенты монголоидной расы;
Анамнез наследственных мышечных заболеваний, в тч семейный.
С осторожностью.
Состояния. Свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности. Вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис. Артериальная гипотензия. Обширное хирургическое вмешательство. Травма. Тяжелые метаболические. Эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
Гипотиреоз;
Возраст старше 70 лет;
Состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
Одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарин или флуиндион);
Миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
Чрезмерное употребление алкоголя;
Заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин);
Почечная недостаточность легкой степени тяжести (Cl креатинина >60 мл/мин) (для дозировки 40 + 10 мг).

При беременности и кормлении грудью

Применение комбинации розувастатин + эзетимиб противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания ( см «Противопоказания»).
Женщины и девушки с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.
Беременность. Клинические данные по применению эзетимиба при беременности отсутствуют. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.
Период грудного вскармливания. Исследования на животных показали, что эзетимиб и розувастатин были обнаружены в молоке крыс. Данные о том, выделяется ли эзетимиб в грудное молоко, отсутствуют.
При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, принимая во внимание возможность развития нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Фертильность. Клинические данные о влиянии эзетимиба или розувастатина на фертильность человека отсутствуют.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.
Пациентам следует соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения препаратом Зенон.
Препарат Зенон не предназначен для применения в качестве начальной терапии.
При назначении препарата пациентам при недостаточном контроле монотерапией статинами дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целевыми концентрациями липидов и терапевтическим ответом пациента.
При назначении препарата Зенон при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации, начало лечения или коррекцию дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить только с монопрепаратами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенту следует применять препарат Зенон в дозировке, соответствующей дозам монокомпонентов в предыдущей схеме лечения.
Рекомендованная доза препарата Зенон 1 таблетка в сутки. Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот. Препарат Зенон следует принимать по меньшей мере за 2 до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.
Дети. Применение препарата Зенон у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду недостаточных данных о безопасности и эффективности ( см «Противопоказания»).
Пожилые пациенты. Начальная доза розувастатина 5 мг рекомендуется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Препарат Зенон не подходит для начальной терапии для этой группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Зенон противопоказано у пациентов со средним (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Зенон противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе ( см «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести коррекции дозы розувастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина Препарат в дозировке 40 + 10 мг противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести.
Применение препарата Зенон у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина Раса. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина отмечено увеличение его системной концентрации у представителей монголоидной расы ( см «Фармакокинетика»). Следует учитывать данный факт при применении комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг в сутки. Препарат Зенон не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов.
Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты. Применение препарата Зенон в дозировке 40 + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано ( см «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов - носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная дозировка препарата Зенон составляет 20 + 10 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с предрасположенностью к миопатии. Рекомендованная начальная суточная доза у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к миопатии, составляет 5 мг розувастатина. Препарат Зенон не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты.
Применение препарата Зенон в дозировке 40 + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано ( см «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, ОАТР1В1 и вCRP). При одновременном применении препарата Зенон с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или при необходимости - временного прекращения приема препарата Зенон. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Зенон, оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зенон ( см «Взаимодействие»).

Побочные эффекты

Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS), если применимо: очень часто (≥10%); часто (≥1 и Нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении отдельных компонентов лекарственного препарата (эзетимиба или розувастатина), могут отмечаться и при терапии препаратом.
В клинических исследованиях продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки применялся в качестве монотерапии у 2396 пациентов, в сочетании со статином у 11308 пациентов и в сочетании с фенофибратом у 185 пациентов.
Обычно нежелательные реакции были слабовыраженными и временными. Общая частота развития нежелательных реакций при использовании эзетимиба и плацебо была одинаковой. Аналогичным образом частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных реакций при применении эзетимиба и плацебо была сопоставимой.
Нежелательные реакции наблюдаемые при терапии розувастатином, как правило, являются слабовыраженными и временными. Менее 4% пациентов, получавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, досрочно прекратили участие вследствие развития нежелательных реакций.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения2; частота неизвестна - тромбоцитопения5.
Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек)5.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет1,2.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита3.
Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия2,5.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль2,4, головокружение2; нечасто - парестезия4; очень редко - полинейропатия2, амнезия2; частота неизвестна - периферическая нейропатия2, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)2, головокружение5, парестезия5.
Со стороны сосудов: частота неизвестна - приливы3, артериальная гипертензия3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель3; частота неизвестна - кашель2, одышка2,5.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3; нечасто - диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту4, гастрит4; редко - панкреатит2; частота неизвестна - диарея2, панкреатит5, запор5.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз2; очень редко - желтуха2, гепатит2; частота неизвестна - гепатит5, желчекаменная болезнь5/холецистит5.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона2, мультиформная эритема5, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)2.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия2,4; нечасто - артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4; редко - миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы; очень редко - артралгия2; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая ми