Амавроз Лебера. Наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.
Дополнительные факты
Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания - маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения. Основной механизм наследования заболевания - аутосомно-рецессивный, но есть также формы, передающиеся по аутосомно-доминантному принципу. Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий. Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65.
Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).
Причины
Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера - нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.
Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки. Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.
Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.
Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген сRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном - леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.
Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму - тип 7, обусловленный мутацией гена сRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген сRX кодирует белок, который обладает множеством функций - контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена сRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной - от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения. Инозин-5 -монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.
Классификация
В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования. • Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) - поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный. • Тип 2 (LCA2). Поврежденный ген RPE65 на 1 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера. • Тип 3 (LCA3). Поврежденный ген RDH12 на 14 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 4 (LCA4). Поврежденный ген AIPL1 на 17 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 5 (LCA5). Поврежденный ген LCA5 на 6 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 6 (LCA6). Поврежденный ген RPGRIP1 на 14 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 7 (LCA7). Поврежденный ген сRX на 19 - й хромосоме, аутосомно - доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной. • Тип 8 (LCA8). Поврежденный ген сRB1 на 1 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте. • Тип 9 (LCA9). Поврежденный ген LCA9 на 1 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 10 (LCA10). Поврежденный ген сEP290 на 12 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 11 (LCA11). Поврежденный ген IMPDH1 на 7 - й хромосоме, аутосомно - доминантное наследование. • Тип 12 (LCA12). Поврежденный ген RD3 на 1 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 13 (LCA13). Поврежденный ген RDH12 на 14 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 14 (LCA14). Поврежденный ген LRAT на 4 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 15 (LCA15). Поврежденный ген TULP1 на 6 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование. • Тип 16 (LCA16). Поврежденный ген KCNJ13 на 2 - й хромосоме, аутосомно - рецессивное наследование.
Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям - например, некоторые разновидности делеций в гене сRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и сRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.
