Антикоагулянты || Группа Гепарина || Низкомолекулярные гепарины
Аналоги
Полные аналоги по веществу
Фрагмин
Аналоги по действию
Арикстра [Фондапаринукс натрия]
Фленокс НЕО [Эноксапарин натрия]
Анфибра [Эноксапарин натрия]
ЭНОПАРИН [Эноксапарин натрия]
ATX код
B01AB04 Далтепарин.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Характеристика вещества
Низкомолекулярный гепарин, полученный путем контролируемой деполимеризации азотистой кислотой гепарина натрия из слизистой оболочки кишечника свиней с последующей хроматографической очисткой. Он состоит из сильно кислых сульфатированных полисахаридных цепей (олигосахаридов, содержащих остатки 2,5-ангидро-D-маннита в качестве концевых групп) со средней молекулярной массой 5000 Да, примерно 90% вещества имеет молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 9000 Да.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Далтепарин натрия - низкомолекулярный гепарин с антитромботическими свойствами. Он действует путем усиления ингибирования фактора Ха и тромбина антитромбином. У людей далтепарин натрия преимущественно усиливает ингибирование фактора свертывания крови Ха, при этом лишь незначительно влияя на АЧТВ. Фармакодинамика.
Дозы далтепарина натрия, составляющие до 10000 МЕ анти-Ха-активности, вводимые п/к однократно или в виде двух доз по 5000 МЕ с интервалом 12 ч здоровым добровольцам, не вызывали значительного изменения агрегации тромбоцитов, фибринолиза или общих тестов на свертывание крови, таких как ПВ, тромбиновое время или АЧТВ. П/к введение дозы 5000 МЕ 2 раза в день в течение семи дней подряд пациентам, перенесшим абдоминальную операцию, не оказало заметного влияния на АЧТВ, тромбоцитарный фактор 4 или липопротеинлипазу. Фармакокинетика. Взрослые.
Средний максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови после однократных п/к доз 2500, 5000 и 10000 МЕ составлял (0,19±0,04), (0,41±0,07) и (0,82±0,1) МЕ/мл соответственно и достигался примерно через 4 ч у большинства субъектов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по анти-Ха-активности, составила 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ привело к пропорциональному общему увеличению AUC анти-Ха-активности примерно на одну треть. Максимальная анти-Ха-активность возрастала относительно линейно с увеличением дозы в том же диапазоне доз. Не наблюдалось заметного накопления анти-Ха-активности при п/к введении в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в день продолжительностью до 7 дней. dVd анти-Ха-активности далтепарина натрия составлял от 40 до 60 мл/кг. Средний плазменный клиренс анти-Ха-активности далтепарина натрия у здоровых добровольцев после однократного в/в болюсного введения в дозе 30 и 120 МЕ/кг составлял (24,6±5,4) и (15,6±2,4) мл/ч/кг соответственно. Соответствующие средние значения 1/2T1/2 составили (1,47±0,3) и (2,5±0,3) После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний конечный 1/2T1/2 составил (2,1±0,3) и (2,3±0,4) ч соответственно. При п/к введении наблюдается более продолжительный конечный 1/2T1/2 (от 3 до 5 ч), возможно, из-за замедленного всасывания. У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный 1/2T1/2 анти-Ха-активности после однократного в/в введения 5000 МЕ далтепарина натрия составил (5,7±2) что значительно больше, чем наблюдаемый у здоровых добровольцев, поэтому у таких пациентов можно ожидать большее накопление.
Дети.
Фармакокинетика далтепарина натрия, вводимого п/к 2 раза в день, измеренная по анти-Ха-активности, была изучена у 89 детей с раком или без него в двух клинических и одном наблюдательном исследовании. Фармакокинетика далтепарина натрия описывалась с помощью одноэтапной модели с линейной абсорбцией и элиминацией, а фармакокинетические параметры представлены в таблице 1. После корректировки по массе тела клиренс (CL/F) уменьшался с увеличением возраста, в то время как dVd в равновесном состоянии (Vd/F) оставался примерно таким же. Средний 1/2T1/2 увеличивался с возрастом.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры далтепарина натрия у детей.
Параметр
Значение параметра в зависимости от возраста, среднее значение (стандартное отклонение)
3 нед -
≥8 нед -
≥2 лет -
≥8 лет -
≥12 лет -
Средний возраст (диапазон), лет
0,06 (0,04-0,14)
0,5 (0,2-1,91)
4,47 (2,01-7,6)
9,62 (8,01-10,5)
15,9 (12-19,5)
Клиренс (CL/F1), мл/ч/кг
55,8 (3,91)
40,4 (8,49)
26,7 (4,75)
22,4 (3,4)
18,8 (3,01)
Vd (Vd/F1), мл/кг
181 (15,3)
175 (55,3)
160 (25,6)
165 (27,3)
171 (38,9)
T1/2, ч
2,25 (0,173)
3,02 (0,688)
4,27 (1,05)
5,11 (0,509)
6,28 (0,937)
1 F = абсолютная биодоступность. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Далтепарин натрия не тестировался на канцерогенный потенциал в долгосрочных исследованиях на животных. Он не обладал мутагенностью в тесте Эймса in vitro >in vitro, тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мышей и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека, а также в микроядерном тесте на мышах in vivo >in vivo. Далтепарин натрия при п/к дозах до 1200 МЕ/кг (7080 МЕ/м2) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс. Клинические исследования. Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию с изменениями на ЭКГ или ИМ без зубца Q, были рандомизированы для инъекции далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг или плацебо каждые 12 ч п/ В этом исследовании нестабильная стенокардия включала только стенокардию с изменениями на ЭКГ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (75 мг 1 раз в сутки) и бета-адреноблокаторы. Лечение было начато в течение 72 ч после события (большинство пациентов получали лечение в течение 24 ч) и продолжалось от 5 до 8 дней. В исследование были включены и прошли курс лечения 1506 пациентов, 746 получали далтепарин натрия и 760 - плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 68 лет (от 40 до 90 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (99,7%) и мужчинами (63,9%). Общая частота конечной точки в виде наступления смерти или развития ИМ через 6 дней после начала терапии была ниже в группе пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с плацебо. Эти результаты наблюдались при анализе всех рандомизированных и всех прошедших лечение пациентов. Общая частота наступления смерти, развития ИМ, потребности во в/в введении гепарина или нитроглицерина и реваскуляризации также были ниже для пациентов, получавших далтепарин натрия, чем среди получавших плацебо (табл. 2).
Таблица 2.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
Показатель
Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/ 120 МЕ/кг каждые 12 n (%)
Плацебо, п/к каждые 12 ч n (%)
Общее число пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, получивших лечение
746
760
Первичные конечные точки - временная точка 6 дней, наступление смерти, развитие ИМ
13/741 (1,8)1
36/757 (4,8)
Вторичные конечные точки - временная точка 6 дней, наступление смерти, развитие ИМ, потребности во в/в введении гепарина, нитроглицерина или проведении реваскуляризации
59/739 (8)1
106/756 (14)
1 p=0,001.
Во втором рандомизированном контролируемом исследовании, предназначенном для оценки длительного применения далтепарина натрия (дни с 6-го по 45-й), также были собраны данные, сравнивающие недельное (от 5 до 8 дней) п/к введение далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг каждые 12 ч с применением гепарина в дозе, скорректированной по АЧТВ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (от 100 до 165 мг/сут). Курс лечения получили 1482 из 1499 включенных в исследование пациентов, 751 пациент получил далтепарин натрия и 731 - гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 25 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (96%) и мужчинами (64,2%). Частота комбинированной конечной точки в виде наступления смерти, развития ИМ или рецидива стенокардии в течение этого недельного периода лечения составила 9,3% для пациентов, получавших далтепарин натрия, и 7,6% для получавших гепарин (p=0,323). Профилактика ТГВ у пациентов после операции по замене тазобедренного сустава.
В открытом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к с применением перорального варфарина натрия. Применение далтепарина натрия начинали с п/к дозы 2500 МЕ в течение 2 ч до операции, а затем п/к 2500 МЕ вечером в день операции. Далее в первый послеоперационный день был начат режим дозирования далтепарина натрия 5000 МЕ п/к 1 раз в день. Первую дозу варфарина натрия вводили вечером перед операцией, затем продолжали ежедневно в дозе, скорректированной до получения МНО 2-3. Затем лечение в обеих группах продолжали в течение 5-9 дней после операции. Из 580 пациентов, включенных в исследование, 553 получили лечение, 550 перенесли операцию. Из перенесших операцию 271 пациент получил далтепарин натрия и 279 - варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 20 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (91,1%) и женщинами (52,9%). Частота случаев ТГВ, определенная с помощью венографии, была значительно ниже в группе пациентов, получавшших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин натрия (табл. 3).
Таблица 3.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава.
Далтепарин натрия, 5000 МЕ, п/ 1 раз в сутки1, n (%)
Варфарин натрия, перорально, 1 раз в сутки2, n (%)
Число пациентов после операции по замене тазобедренного сустава
271
279
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов с ТГВ, всего
28/192 (14,6)3
49/190 (25,8)
Проксимальный ТГВ
10/192 (5,2)4
16/190 (8,4)
ТЭЛА
2/271 (0,7)
2/279 (0,7)
1 Суточная доза в день операции была разделена: 2500 МЕ вводили за 2 ч до операции и снова вечером в день операции.
2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.
3 p=0,006.
4 p=0,185.
Во втором одноцентровом двойном слепом исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/ начиная с вечера перед операцией, с применением гепарина в дозе 5000 Ед п/к 3 раза в день, начиная с утра после операции. Лечение в обеих группах продолжалось до 9 дней после операции. Из 140 пациентов, включенных в исследование, 139 получили лечение, 136 перенесли операцию. Из перенесших операцию 67 пациентов получали далтепарин натрия и 69 - гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 42 до 87 лет), и большинство пациентов были женщины (58,8%). Статистический анализ всех рандомизированных пациентов показал, что частота проксимального ТГВ была значительно ниже у пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими гепарин (6/67 против 18/69, p=0,012).
В третьем многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали послеоперационный режим дозирования далтепарина натрия для профилактики тромбоза после операции по замене тазобедренного сустава. Пациенты, рандомизированные в одну из трех групп лечения, получали далтепарин натрия или варфарин натрия. Одна группа пациентов получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к в течение 2 ч до операции, а затем еще одну дозу 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,3) ч после операции. Другая группа получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,4) ч после операции. Затем в обеих группах начали режим дозирования 5000 МЕ 1 раз в день п/к в 1-й день после операции. Третья группа пациентов получала варфарин натрия вечером в день операции.
В общей популяции, включенной в исследование, состоявшей из 1501 пациента, лечение прошли 1472 пациента, 496 из них получали первую дозу далтепарина натрия перед операцией, 487 - первую дозу после операции и 489 - варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 18 до 91 года), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94,4%) и женщинами (51,8%).
Введение первой дозы далтепарина натрия после операции было одинаково эффективным для снижения частоты тромбоэмболических реакций, как и введение первой дозы перед операцией (44/336 против 37/338, p=0,448). Оба режима дозирования были более эффективны, чем применение варфарина натрия, в снижении частоты тромбоэмболических реакций после операции по замене тазобедренного сустава. Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
В группу риска входят пациенты старше 40 лет, страдающие ожирением, перенесшие операцию под общей анестезией более 30 мин или имеющие дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования или ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.
В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов, перенесших серьезные операции на брюшной полости, далтепарин натрия, вводимый 1 раз в день п/ начиная со дня операции и далее в течение 5-10 дней после операции, снижал риск развития ТГВ у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. В первом исследовании приняли участие 204 пациента, 102 получали далтепарин натрия и 102 - плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 40 до 98 лет), и большинство пациентов были женщины (54,9%). Во второе исследование был включен и получил лечение 391 пациент, 195 пациентов получали далтепарин натрия и 196 - гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 59 лет (от 30 до 88 лет), и большинство пациентов были женщины (51,9%). Далтепарин натрия в дозе 2500 МЕ превосходил плацебо и был сравним с гепарином по снижению риска развития ТГВ (табл. 4 и 5).
Таблица 4.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с плацебо.
Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ 1 раз в день, n (%)
Плацебо, п/ 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии
102
102
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов, всего тромбоэмболических реакций
4/91 (4,4)1
16/91 (17,6)
0
5/91 (5,5)
Дистальный ТГВ
4/91 (4,4)
11/91 (12,1)
ТЭЛА
0
2/91 (2,2)2
1 p=0,008.
2 У обоих пациентов также был ТГВ, 1 проксимальный и 1 дистальный.
Таблица 5.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с гепарином.
Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ, 1 раз в день, n (%)
Гепарин, п/к 1 раз в день, n (%)
195
196
7/178 (3,9)1
7/174 (4)
3/178 (1,7)
4/174 (2,3)
3/174 (1,7)
ТЭЛА
1/178 (0,6)
0
1 p=0,74.
В третьем двойном слепом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ п/к 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ, также п/к 1 раз в день. Продолжительность лечения составляла от 6 до 8 дней. Всего в исследование было включено 1375 пациентов, 679 получили далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ, а 696 - в дозе 2500 МЕ. Средний возраст объединенных групп составлял 71 год (от 40 до 95 лет). Большинство пациентов составляли женщины (51%). Далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день показал более высокую эффективность, чем в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, в снижении риска развития ТГВ у пациентов, перенесших абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований (табл. 6).
Таблица 6.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии при использовании разных доз.
Далтепарин натрия, п/ 5000 МЕ, 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии1
696
679
99/656 (15,1)2
60/645 (9,3)
18/657 (2,7)
14/646 (2,2)
80/657 (12,2)
41/646 (6,3)
ТЭЛА
Смертельный исход
1/674 (0,1)
1/669 (0,1)
Несмертельный исход
2
4
1 Крупная абдоминальная операция при злокачественных новообразованиях.
2 p=0,001. Профилактика ТГВ у пациентов, подверженных риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания.
В двойном слепом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты общего профиля с сильно ограниченной подвижностью, подвергавшиеся риску развития ВТЭ, были рандомизированы для получения либо далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ, либо плацебо п/к 1 раз в день в течение 1-14 дней. У этих пациентов было острое заболевание, требующее предполагаемого пребывания в больнице не менее 4 дней, и они были прикованы к постели в часы бодрствования. В исследование были включены пациенты с ХСН (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью, не требующей ИВЛ, и следующими острыми состояниями с минимум одним фактором риска, встречающимся у >1% пациентов, получивших лечение: острая инфекция (исключая септический шок), острое ревматическое заболевание, острая поясничная или седалищная боль, сдавление позвонков или острый артрит нижних конечностей. Факторы риска включали возраст >75 лет, рак, ранее перенесенный ТГВ/ТЭЛА, ожирение и хроническую венозную недостаточность. В исследование были включены и получили лечение 3681 пациент, 1848 из них получали далтепарин натрия и 1833 - плацебо.
Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 26 до 99 лет), 92,1% были представителями европеоидной расы и 51,9% - женщинами. Первичная конечная точка эффективности оценивалась на 21-й день и определялась как минимум как одно из следующих в течение 1-21 дней исследования событий: бессимптомный ТГВ (диагностированный компрессионным УЗИ), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная легочная эмболия или внезапная смерть. Последующее наблюдение продлили до 90-го дня.
При п/к введении в дозе 5000 МЕ 1 раз в день далтепарин натрия значительно снижал частоту развития тромбоэмболических реакций, включая подтвержденный ТГВ к 21-му дню (табл. 7). Профилактический эффект сохранялся до 90-го дня.
Таблица 7.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний.
Общее число пациентов, получивших лечение во время острых заболеваний
1,848
1,833
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов (день 21)1
42/1,518 (2,8)2
73/1,473 (5)
Всего тромбоэмболических реакций (день 21)
37/1,513 (2,5)
70/1,470 (4,8)
Всего случаев развития ТГВ
32/1,508 (2,1)
64/1,464 (4,4)
29/1,518 (1,9)
60/1,474 (4,1)
Симптоматическая ВТЭ
10/1,759 (0,6)
17/1,740 (1)
ТЭЛА
5/1,759 (0,3)
6/1,740 (0,3)
Внезапная смерть
5/1,829 (0,3)
3/1,807 (0,2)
1 Определяется как ТГВ (диагноз с применением компрессионного УЗИ, дни 21+3 день), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная ТЭЛА или внезапная смерть.
2 p=0,0015. Онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ. Взрослые. В проспективном многоцентровом открытом клиническом исследовании участвовали 676 пациентов с онкологическими заболеваниями и недавно диагностированным, объективно подтвержденным острым ТГВ и/или ТЭЛА. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 1 мес), затем в дозе 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5 мес) (группа 1), или далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5-7 дней и пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (группа 2). В группе 2 применение перорального антикоагулянта было скорректировано для поддержания МНО от 2 до 3. Пациентов оценивали на предмет рецидива симптоматической ВТЭ каждые 2 нед в течение 6 мес.
Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 22 до 89 лет), 51,5% пациентов были женщины, 95,3% - представители европеоидной расы. Локализация опухолей: ЖКТ (23,7%), мочеполовой системы (21,5%), молочной железы (16%), легких (13,3%), гематологические (10,4%) и другие (15,1%).
В общей сложности 27 (8%) и 53 (15,7%) пациентов в группах 1 и 2 соответственно имели как минимум один эпизод объективно подтвержденного симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА в течение 6-месячного периода исследования. Большинство различий наблюдалось в течение первого месяца лечения (табл. 8). Преимущество применения далтепарина натрия сохранялось в течение 6-месячного периода исследования.
Таблица 8.
Рецидивы ВТЭ у онкологических пациентов (популяция в зависимости от назначенного лечения)1.
Период исследования
Группа 1
Группа 2
Количество пациентов под угрозой выбывания
Пациенты с ВТЭ
Доля, %
Весь период
338
27
8
338
53
15,7
Неделя 1
338
5
1,5
338
8
2,4
Недели 2-4
331
6
1,8
327
25
7,6
Недели 5-28
307
16
5,2
284
20
7
1 Три пациента в группе 1 и пять пациентов в группе 2 имели более 1 эпизода ВТЭ за 6-месячный период исследования.
В популяции в зависимости от назначенного лечения, в которую входили все рандомизированные пациенты, первичное сравнение кумулятивной вероятности первого рецидива ВТЭ за 6-месячный период исследования было статистически значимым (p Дети. Данные по эффективности применения далтепарина натрия основаны на результатах открытого многоцентрового клинического исследования с участием 38 педиатрических пациентов с онкологическим заболеванием или без него и симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА. В исследовании участвовали 26 пациентов с активным злокачественным новообразованием и 12 пациентов без рака. Из 38 участников 3 пациента были младше 2 лет, 8 в возрасте от 2 до Эффективность далтепарина натрия доказана достижением терапевтического уровня анти-Ха-активности к 7-му дню терапии в течение периода корректировки дозы и подтверждена количеством пациентов с отсутствием прогрессирования ВТЭ или новых эпизодов ВТЭ.
Популяция для оценки эффективности включала педиатрических пациентов, у которых был достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности (0,5-1 МЕ/мл) в течение 7-дневного периода корректировки дозы (n=34). Средние дозы далтепарина натрия, необходимые для достижения терапевтического уровня анти-Ха-активности в период корректировки дозы, представлены в таблице 9. Терапевтические уровни анти-Ха-активности были достигнуты в среднем за 2,6 дня (диапазон от 1 до 7 дней). По завершении исследования у 21 пациента (62%) достигнуто разрешение установленной ВТЭ, у 7 пациентов (21%) наблюдался регресс, у 2 пациентов (6%) не было изменений и ни у одного пациента не было отмечено прогрессирования установленной ВТЭ. У одного пациента (3%) возник новый эпизод ВТЭ во время исследования во время лечения.
Таблица 9.
Средние дозы далтепарина натрия (МЕ/кг), ассоциированные с терапевтическим уровнем анти-Ха-активности (от 0,5 до 1 МЕ/мл), по возрастным когортам (n=34).
Возрастная когорта
n
Средняя доза, МЕ/кг
2
208
8
128
7
125
≥12 лет - ≤18 лет
17
117
Показания к применению
Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Профилактика тромбоза глубоких вен. Который может привести к тромбоэмболии легочной артерии у пациентов. Перенесших операцию по замене тазобедренного сустава. Пациентов отделения абдоминальной хирургии. Которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Симптоматическая венозная тромбоэмболия у взрослых онкологических пациентов (длительное лечение).
Симптоматическая венозная тромбоэмболия у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше. Ограничения к применению. Не показан для купирования венозной тромбоэмболии.
Используется в лечении
I82 Эмболия и тромбоз других вен
I80 Флебит и тромбофлебит
I74 Эмболия и тромбоз артерий
I21 Острый инфаркт миокарда
I20.0 Нестабильная стенокардия
C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации
Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
Противопоказания
Предшествующая гиперчувствительность к далтепарину натрия (например. Зуд. Сыпь. Анафилактические реакции). Активное серьезное кровотечение. Пациенты. Которым выполняется эпидуральная/нейроаксиальная анестезия. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Для длительной профилактики ВТЭ. Пациенты с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или гепарининдуцированной тромбоцитопенией с тромбозом. Пациенты с повышенной чувствительностью к гепарину или продуктам из свинины.
При беременности и кормлении грудью
Отсутствуют доступные данные, свидетельствующие о четкой связи применения далтепарина натрия с неблагоприятными исходами развития. Существуют риски для матери, связанные с нелеченным ВТЭ во время беременности, и возможность неблагоприятного воздействия на недоношенных детей при применении далтепарина натрия во время беременности.
В исследованиях репродукции животных не было доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенности при введении далтепарина натрия беременным крысам и кроликам во время органогенеза в дозах от 2 до 4 раз (крысы) и в 4 раза (кролики) дозы для человека 100 МЕ/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, далтепарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Опубликованные данные указывают на то, что женщины с предыдущей историей ВТЭ во время беременности имеют более высокий риск рецидива во время последующих беременностей по сравнению с женщинами без фактора риска ВТЭ (4,5 против 2,7% соответственно отношение рисков 1,7, 95% ДИ: 1-2,8).
Ограниченные опубликованные данные указывают на то, что далтепарин присутствует в грудном молоке в небольших количествах. О побочных эффектах у грудного ребенка не сообщалось. Нет данных о влиянии далтепарина натрия на выработку молока у женщин. Ожидается, что пероральная абсорбция далтепарина будет низкой, но клинические последствия, если таковые имеются, этой незначительной антикоагулянтной активности для младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в далтепарине натрия и любые возможные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, а также основное состояние матери.
Побочные эффекты
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинического исследования и может неточно отражать показатели, наблюдаемые на практике. Кровоизлияние.
Наиболее частыми побочными реакциями являлись гематома в месте инъекции и геморрагические осложнения. Риск развития кровотечения зависит от показаний и может возрастать с увеличением дозы. Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q. В таблице 10 суммированы серьезные реакции кровотечения, возникшие при применении далтепарина натрия, гепарина и плацебо в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.
Таблица 10.
Основные реакции кровотечения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
Реакция
Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/ 120 МЕ/кг, каждые 12 ч1, n (%)
Гепарин, в/в и п/к2, n (%)
Плацебо, п/ каждые 12 n (%)
Серьезные кровотечения3,4
15/1497 (1)
7/731 (1)
4/760 (0,5)
1 Лечение продолжалось от 5 до 8 дней.
2 В/в введение гепарина в течение не менее 48 контроль удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза, затем 12500 ЕД п/к каждые 12 ч в течение 5-8 дней.
3 С одновременным применением ацетилсалициловой кислоты (75-165 мг/сут) и бета-адреноблокаторов.
4 Кровотечение считалось серьезным, если оно сопровождались снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, требовалось переливание крови, привело к прерыванию лечения или смерти или произошло внутричерепное кровоизлияние. Операция по замене тазобедренного сустава. В таблице 11 суммированы все серьезные реакции кровотечения и другие кровотечения, вероятно или, возможно, связанные с применением далтепарина натрия (предоперационный режим дозирования), варфарина натрия или гепарина в двух клинических исследованиях с участием пациентов с операцией по замене тазобедренного сустава.
Таблица 11.
Реакции кровотечения после операции по замене тазобедренного сустава.
Далтепарин натрия в сравнении с варфарина натрием
Далтепарин натрия в сравнении с гепарином
Далтепарин натрия1, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Варфарин натрия2, перорально, n (%)
Далтепарин натрия3, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Гепарин, п/ 5000 ЕД, 3 раза в день, n (%)
Серьезные кровотечения4
7/274 (2,6)
1/279 (0,4)
0
3/69 (4,3)
Другие реакции5/гематурия
8/274 (2,9)
5/279 (1,8)
0
0
Гематома раны
6/274 (2,2)
0
0
0
Гематома в месте инъекции
3/274 (1,1)
Данные отсутствуют
2/69 (2,9)
7/69 (10,1)
1 Включая трех получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.
2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.
3 Включая двух получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.
4 Кровотечение рассматривалось как серьезное, если оно вызвало значимое клиническое событие, было связано со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови, привело к повторной операции из-за кровотечения или произошло забрюшинное или внутричерепное кровоизлияние.
5 Частота встречаемости не менее 2% в группе, получавшей далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день.
У шести пациентов, получавших далтепарин натрия, отмечено семь серьезных кровотечений. В двух случаях реакцией была раневая гематома (один раз требовалась повторная операция), в трех - кровотечение из операционного поля, в одном - интраоперационное кровотечение из-за повреждения сосудов и в одном - желудочно-кишечное кровотечение.
В третьем клиническом исследовании с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава частота развития серьезных кровотечений была одинаковой во всех трех группах лечения: 3,6% (18/496) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия до операции; 2,5% (12/487) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия после операции, и 3,1% (15/489) у пациентов, получавших варфарин натрия. Абдоминальная хирургия. В таблице 12 суммированы реакции кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия в дозе 2500 и 5000 МЕ, вводимого 1 раз в день пациентам отделения абдоминальной хирургии.
Таблица 12.
Реакции кровотечения после абдоминальной операции.
Показатель
Далтепарин натрия в сравнении с плацебо
Сравнение двух доз далтепарина натрия
Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ 1 раз в день, n (%)
Плацебо, п/ 1 раз в день, n (%)
Далтепарин натрия, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Послеоперационные переливания крови
14/182 (7,7)
13/182 (7,1)
89/1025 (8,7)
125/1033 (12,1)
2/79 (2,5)
2/77 (2,6)
1/1030 (0,1)
4/1039 (0,4)
Повторная операция из-за кровотечения
1/79 (1,3)
1/78 (1,3)
2/1030 (0,2)
13/1038 (1,3)
8/172 (4,7)
2/174 (1,1)
36/1026 (3,5)
57/1035 (5,5)
26/459 (5,7)
36/454 (7,9)
81/508 (15,9)
63/498 (12,7)
16/467 (3,4)
18/467 (3,9)
12/508 (2,4)
6/498 (1,2)
2/392 (0,5)
3/392 (0,8)
4/508 (0,8)
2/498 (0,4)
1/466 (0,2)
5/464 (1,1)
36/506 (7,1)
47/493 (9,5)
В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день у пациентов, перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований, частота развития кровотечений составила 4,6 и 3,6% соответственно (незначительно). В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением гепарина в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в подгруппе пациентов со злокачественными новообразованиями, частота развития кровотечений составила 3,2 и 2,7% соответственно (незначительно). Пациенты с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний. В таблице 13 суммированы реакции серьезного кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Таблица 13.
Кровотечения у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Злокачественное новообразование без уточнения локализации
Z100*
КЛАСС xxii хирургическая практика
Рекомендуемые статьи
Блог +128
МРТ печени
В случае подозрения на объемные образования печени проводят контрастную МРТ, во время которой в кровь пациента вводится препарат на основе соединений гадолиния. Благодаря его парамагнитным свойствам во время сканирования он повышает контрастность тканей и выявляет незначительные патологические очаги, их этиологию, размеры, особенности кровоснабжения. Так, томография печени с контрастированием способна дифференцировать кисты от опухолей, а также различать ткани опухоли от перимуральных отеков. Контраст может вводиться для оценки последствий перенесенных травм, при подозрении на цирроз или воспалительные процессы.
Врач Леонтьев В.С.
05.12.2025
Блог +121
Лечебная блокада суставов и позвоночника в Тюмени: Прием врача Леонтьева Виталия Сергеевича
Когда таблетки и мази перестают помогать, самым эффективным методом купирования острой боли становится лечебная блокада.
Врач Леонтьев В.С.
19.05.2026
Блог +479
Болезнь Нотта: что это, как лечится?
Болезнь Нотта (также известная как «щелкающий палец» или стенозирующий тендовагинит сгибателей) — это заболевание кисти, при котором происходит нарушение свободного скольжения сухожилия сгибателя пальца в костно-фиброзном канале (влагалище).
Врач Леонтьев В.С.
11.09.2025
Блог +140
УВТ при лечении цервикобрахиалгии
Ударно-волновая терапия (УВТ) является эффективным методом лечения различных заболеваний опорно-двигательного аппарата, включая цервикобрахиалгию – болевой синдром, распространяющийся от шейного отдела позвоночника до руки. Применение данного метода позволяет добиться значительного улучшения состояния пациента за счет устранения воспалительных процессов, восстановления микроциркуляции крови и уменьшения мышечных спазмов.
