Антикоагулянты || Группа Гепарина || Низкомолекулярные гепарины
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
B01AB05 Эноксапарин.
При температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
| Эпидуральные/спинальные гематомы У пациентов, получающих низкомолекулярные гепарины или гепариноиды, при проведении нейроаксиальной анестезии или или спинномозговой пункции могут возникать эпидуральные или спинальные гематомы, которые могут привести к длительному или постоянному параличу. Необходимо учитывайть эти риски при назначении пациенту процедур на позвоночнике. Факторы, которые могут увеличить риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, включают: использование постоянных эпидуральных катетеров; одновременное применение других ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, антиагреганты и другие антикоагулянты; травматические или повторные эпидуральные или спинномозговые пункции в анамнезе; деформации позвоночника или операции на позвоночнике в анамнезе. Оптимальное время между введением эноксапарина натрия и нейроаксиальными процедурами неизвестно. Необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений. При подозрении на неврологическое расстройство необходимо срочно провести диагностику и лечение. Необходима тщательная оценка соотношения польза-риск перед нейроаксиальным вмешательством у пациентов, получающих антикоагулянт, или назначением антикоагулянта для тромбопрофилактики ( см Меры предосторожности). |
Низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 Да. Эноксапарин натрия получают щелочной деполимеризацией бензилового эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки кишечника свиней.
Фармакодинамика.
У людей эноксапарин, вводимый п/к в дозе 1,5 мг/кг, характеризуется более высоким соотношением анти-Ха- к анти-IIa-активности (среднее значение ± стандартное отклонение, 14±3,1) (расчет по площади под кривой антифакторная активность-время) по сравнению с гепарином (среднее значение ± стандартное отклонение, 1,22±0,13). Повышение до 1,8 раза по сравнению с контрольными значениями наблюдалось для тромбинового времени и АЧТВ. Применение эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг (концентрация 100 мг/мл) п/к каждые 12 ч у пациентов в одном крупном клиническом исследовании привело к достижению значения АЧТВ 45 с или меньше у большинства пациентов (n=1607). В/в болюсное введение 30 мг эноксапарина натрия, сразу за которым следовало п/к введение в дозе 1 мг/кг, приводило к удлинению АЧТВ до 50 с после инъекции. Среднее удлинение АЧТВ в 1-й день было примерно на 16% больше, чем на 4-й день.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Изучение фармакокинетики эноксапарина натрия проводилось с использованием концентрации 100 мг/мл. Максимальная активность в отношении антифактора Ха и антитромбина (антифактор IIa) наблюдается через 3-5 ч после п/к инъекции эноксапарина натрия. Средняя максимальная анти-Ха-активность составляла 0,16 МЕ/мл (1,58 мкг/мл) и 0,38 МЕ/мл (3,83 мкг/мл) после п/к введения в дозе 20 и 40 мг соответственно. Средняя (n=46) максимальная анти-Ха-активность составляла 1,1 МЕ/мл в состоянии равновесия у пациентов с нестабильной стенокардией, получавших эноксапарин натрия 1 мг/кг п/к каждые 12 ч в течение 14 дней. Средняя абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к введения в дозе 1,5 мг/кг, оцененная на основе анти-Ха-активности, составляет приблизительно 100% у здоровых субъектов.
В/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 30 мг с последующим немедленным п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч обеспечивало начальный максимальный уровень анти-Ха-активности 1,16 МЕ/мл (n=16) и среднюю экспозицию, соответствующую 84% от равновесного состояния. Равновесное состояние достигается на 2-й день лечения.
Фармакокинетика эноксапарина натрия близка к линейной в рекомендуемом диапазоне доз. После многократного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день и 1,5 мг/кг 1 раз в день у здоровых добровольцев равновесное состояние достигается на 2-й день со средней экспозицией примерно на 15% выше, чем после однократной дозы. Уровни активности эноксапарина в состоянии равновесия хорошо предсказываются по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения в дозе 1 мг/кг 2 раза в день равновесное состояние достигается с 4-го дня со средней экспозицией примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и средними максимальными и минимальными уровнями активности примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно. Основываясь на фармакокинетике эноксапарина натрия, это различие в равновесном состоянии является ожидаемым и находится в пределах терапевтического диапазона.
Хотя клинические исследования не проводились, предполагается, что концентрация эноксапарина натрия 150 мг/мл приведет к антикоагулянтной активности, аналогичной наблюдаемой при концентрациях 100 и 200 мг/мл при той же дозе. При ежедневной п/к инъекции эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 25 здоровым пациентам мужского и женского пола с использованием концентрации 100 или 200 мг/мл были получены следующие фармакокинетические профили ( см табл. 1).
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры1 через 5 дней п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день с использованием концентраций 100 или 200 мг/мл.
| Параметр | Концентрация | Анти-Ха | Анти-IIa | Heptest | АЧТВ |
| Максимальная активность (МЕ/мл или Δ, с) | 100 мг/мл | 1,37 (±0,23) | 0,23 (±0,05) | 105 (±17) | 19 (±5) |
| 200 мг/мл | 1,45 (±0,22) | 0,26 (±0,05) | 111 (±17) | 22 (±7) | |
| 90% ДИ | 102-110% | 102-111% | |||
| Tmax2, ч | 3 (2-6) | 4 (2-5) | 2,5 (2-4,5) | 3 (2-4,5) | |
| 3,5 (2-6) | 4,5 (2,5-6) | 3,3 (2-5) | 3 (2-5) | ||
| AUCss, ч1·МЕ/мл или ч1·Δ, с | 14,26 (±2,93) | 1,54 (±0,61) | 1321 (±219) | ||
| 15,43 (±2,96) | 1,77 (±0,67) | 1401 (±227) | |||
| 90% ДИ | 105-112% | 103-109% |
1 Среднее значение ± стандартное отклонение на 5-й день и 90% ДИ отношения.
2 Медиана (диапазон).
Распределение.
Vd анти-Ха-активности составляет около 4,3 л.
Элиминация.
После в/в введения общий клиренс эноксапарина натрия составляет 26 мл/мин. После в/в введения эноксапарина, меченного гамма-излучателем, 99mTc, 40% радиоактивности и от 8 до 20% анти-Ха-активности обнаруживались в моче через 24 1/2T1/2, на основании анти-Ха-активности, составлял от 4,5 ч после однократного п/к введения до примерно 7 ч после повторного введения. Значительная анти-Ха-активность сохраняется в плазме крови в течение примерно 12 ч после введения 40 мг п/к 1 раз в день. После п/к введения кажущийся клиренс (CL/F) эноксапарина натрия составляет примерно 15 мл/мин.
Метаболизм.
Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием веществ с более низкой молекулярной массой и значительно сниженной биологической активностью. Почечный клиренс активных фрагментов составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов - 40% от дозы.
Особые группы пациентов.
Пол. Кажущийся клиренс и максимальная активность, полученные на основе значений уровня антифактора Ха после однократного п/к введения (40 и 60 мг), были немного выше у мужчин, чем у женщин. Источник гендерных различий по этим параметрам окончательно не определен, однако таким фактором может быть масса тела.
Пожилой возраст. Кажущийся клиренс и максимальная активность, полученные на основе значений уровня антифактора Ха после однократного или многократного п/к введения у пожилых пациентов, были близки к таковым у молодых субъектов. После п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз в день средняя AUC анти-Xa-активности на 10-й день была примерно на 15% больше, чем в 1-й день.
Почечная недостаточность. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом антифактора Ха из плазмы и сl креатинина в равновесном состоянии, что указывает на уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов со сниженной функцией почек. Экспозиция антифактора Xa, представленная AUC, в равновесном состоянии незначительно увеличивается у пациентов с нарушением функции почек, имеющих сl креатинина от 50 до 80 мл/мин и от 30 до Гемодиализ. В одном исследовании скорость выведения была аналогичной, но AUC была в два раза выше, чем в контрольной популяции, после однократного в/в введения 0,25 или 0,5 мг/кг.
Печеночная недостаточность. Исследования эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции печени не проводились, и влияние нарушения функции печени на его воздействие неизвестно.
Масса тела. После многократного п/к введения в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки средняя AUC анти-Ха-активности незначительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48 кг/м2) по сравнению с группой без ожирения, в то время как максимальная активность не увеличивается. При введении дозы без корректировки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/к введения дозы 40 мг, экспозиция антифактора Ха выше на 52% у женщин с низким весом (ФКВ.
Не наблюдалось ФКВ эноксапарина натрия и других тромболитиков при одновременном применении.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала эноксапарина натрия не проводились. Эноксапарин натрия не оказывал мутагенного действия в тестах in vitro >in vitro, включая тест Эймса, тест на клетках лимфомы мышей, тест хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека и тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга у крыс in vivo >in vivo. Не обнаружено влияния эноксапарина натрия на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут или 141 мг/м2/сут. Максимальная доза для человека в клинических испытаниях составляла 2 мг/кг/сут или 78 мг/м2/сут (при средней массе тела 70 кг, росте 170 см и площади поверхности тела 1,8 м2).
Клинические исследования.
Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений.
В абдоминальной хирургии в группу риска включают тех пациентов, кому старше 40 лет, кто страдает ожирением, подвергается операции под общей анестезией продолжительностью более 30 мин или имеет дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования, ТГВ в анамнезе или легочная эмболия.
В двойное слепое исследование с параллельными группами было вовлечено 1116 пациентов, перенесших плановую операцию по поводу рака ЖКТ или урогенитального тракта, и 1115 пациентов получили лечение. Возраст пациентов составлял от 32 до 97 лет (средний возраст 67 лет), 52,7% пациентов были мужчины и 47,3% - женщины. Среди пациентов 98% принадлежали к европеоидной расе, 1,1% были афроамериканцами, 0,4% - представителями монголоидной расы и 0,4% - других этнических групп. Эноксапарин натрия в дозе 40 мг, вводимый п/к 1 раз в день за 2 ч до операции и в течение максимум 12 дней после операции, сравнивался по снижению риска развития ТГВ с гепарином в дозе 5000 ЕД, вводимым каждые 8 ч п/ Данные об эффективности представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии.
| Показатель | Число пациентов, n (%) | |
| Эноксапарин натрия, 40 мг ежедневно, п/к | Гепарин, 5000 Ед, каждые 8 п/к | |
| Всего пациентов, получавших профилактику | 555 (100) | 560 (100) |
| Всего венозных тромбоэмболических событий1 | 56 (10,1), 95% ДИ: 8-13 | 63 (11,3), 95% ДИ: 9-14 |
| Только ТГВ | 54 (9,7), 95% ДИ: 7-12 | 61 (10,9), 95% ДИ: 8-13 |
1 Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.
Во втором двойном слепом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день сравнивали с гепарином в дозе 5000 ЕД п/к каждые 8 ч у пациентов, перенесших колоректальную операцию (одна треть по поводу рака). В исследование были рандомизированы 1347 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 18 до 92 лет (средний возраст 50,1 года), из них 54,2% были мужчины и 45,8% - женщины. Лечение было начато примерно за 2 ч до операции и продолжалось примерно от 7 до 10 дней после операции. Данные об эффективности представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после колоректальной хирургии.
| 673 (100) | 674 (100) | |
| 48 (7,1), 95% ДИ: 3-9 | 45 (6,7), 95% ДИ: 5-9 | |
| 47 (7), 95% ДИ: 5-9 | 44 (6,5), 95% ДИ: 5-8 | |
1 Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Было показано, что эноксапарин натрия снижает риск развития послеоперационного ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. В двойном слепом исследовании сравнивали эноксапарин натрия (30 мг каждые 12 ч п/к) с плацебо у пациентов с заменой тазобедренного сустава. В исследование были рандомизированы 100 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов варьировался от 41 до 84 лет (средний возраст 67,1 года), из них 45% были мужчины и 55% - женщины. После установления гемостаза лечение было начато через 12-24 ч после операции и продолжалось в течение 10-14 дней. Данные об эффективности представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава в сравнении с плацебо.
| Эноксапарин натрия, 30 мг кажждые 12 п/к | Плацебо, каждые 12 п/к | |
| Всего пациентов после операции по замене тазобедренного сустава | 50 (100) | 50 (100) |
| Всего ТГВ | 5 (10)1 | 23 (46) |
| Проксимальный ТГВ | 1 (2)2 | 11 (22) |
1 p=0,0002 по сравнению с плацебо.
2 p=0,0134 по сравнению с плацебо.
В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали три режима дозирования эноксапарина натрия у пациентов с заменой тазобедренного сустава. В исследование были рандомизированы 572 пациента, 568 пациентов прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 31 до 88 лет (средний возраст 64,7 года), из них 63% были мужчины и 37% - женщины. Среди пациентов 93% принадлежали к европеоидной расе, 6% были афроамериканцами, менее 1% - представителями монголоидной расы и 1% - других этнических групп. Лечение было начато в течение двух дней после операции и продолжалось от 7 до 11 дней. Данные об эффективности представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава при разных режимах дозирования.
| Эноксапарин натрия, 10 мг ежедневно, п/к | |||
| 161 (100) | 208 (100) | 199 (100) | |
| 40 (25) | 22 (11)1 | 27 (14) | |
| 17 (11) | 8 (4)2 | 9 (5) | |
1 p=0,0008 по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 10 мг 1 раз в день.
2 p=0,0168 по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 10 мг 1 раз в день.
Не наблюдалось значительных различий между режимами дозирования 30 мг каждые 12 ч и 40 мг 1 раз в день.
В двойном слепом исследовании у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, сравнивали применение эноксапарина натрия (п/к в дозе 30 мг каждые 12 ч) с плацебо. Всего 132 пациента были рандомизированы в исследование, 131 пациент прошел лечение, из которых 99 перенесли полную замену коленного сустава, а 32 - либо замену коленного сустава, либо остеотомию большеберцовой кости. 99 пациентов с тотальной заменой коленного сустава были в возрасте от 42 до 85 лет (средний возраст 70,2 года), из них 36,4% были мужчины и 63,6% - женщины. После установления гемостаза лечение было начато через 12-24 ч после операции и продолжалось до 15 дней. Частота случаев развития ТГВ, в тч проксимального, была значительно ниже при применении эноксапарина натрия по сравнению с плацебо (табл. 6).
Таблица 6.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене коленного сустава.
| Всего пациентов после операции по замене коленного сустава | 47 (100) | 52 (100) |
| 5 (11)1, 95% ДИ: 1-21 | 23 (46), 95% ДИ: 47-76 | |
| 0 (0)2, 95% выше предела достоверности: 5 | 11 (22), 95% ДИ: 3-24 | |
1 p=0,0001 по сравнению с плацебо.
2 p=0,013 по сравнению с плацебо.
Кроме того, в открытом рандомизированном клиническом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия, вводимый п/к в дозе 30 мг каждые 12 ч у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, сравнивали с гепарином 5000 ЕД каждые 8 п/ В исследование были рандомизированы 453 пациента, все они прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 38 до 90 лет (средний возраст 68,5 года), из них 43,7% были мужчин и 56,3% - женщины. Среди них 92,5% принадлежали к европеоидной расе, 5,3% были афроамериканцами и 0,6% - представителями других этнических групп. Лечение начиналось после операции и продолжалось до 14 дней. Частота развития ТГВ при применении эноксапарина натрия была ниже, чем при введении гепарина.
Расширенная профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава.
В исследовании расширенной профилактики пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава, получали эноксапарин натрия во время госпитализации в дозе 40 мг п/к за 12 ч до операции для профилактики послеоперационного ТГВ. В конце периоперационного периода всем пациентам была выполнена двусторонняя венография. Двойным слепым методом пациенты без признаков ВТЭ были рандомизированы для последующего получения либо эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день (n=90), либо плацебо (n=89) в течение 3 нед. В эту фазу исследования было рандомизировано 179 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 47 до 87 лет (средний возраст 69,4 года), из них 57% были мужчины и 43% - женщины. В этой популяции пациентов частота развития ТГВ во время расширенной профилактики была значительно ниже в случае эноксапарина натрия по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 7.
Таблица 7.
Эффективность эноксапарина натрия в расширенной профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава.
| Плацебо, ежедневно, п/к | ||
| Всего пациентов в исследовании расширенной профилактики ТГВ | 90 (100) | 89 (100) |
| 6 (7)1, 95% ДИ: 3-14 | 18 (20), 95% ДИ: 12-30 | |
| 5 (6)2, 95% ДИ: 2-13 | 7 (8), 95% ДИ: 3-16 | |
1 p=0,008 по сравнению с плацебо.
2 p=0,537 по сравнению с плацебо.
Во втором исследовании пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава, получали эноксапарин натрия в дозе 40 мг п/к за 12 ч до операции во время госпитализации. Все пациенты были обследованы на предмет клинических признаков и симптомов ВТЭ. Двойным слепым методом пациенты без клинических признаков и симптомов ВТЭ были рандомизированы для последующего получения либо эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день (n=131), либо плацебо (n=131) в течение 3 нед. В эту фазу исследования были рандомизированы 262 пациента, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 44 до 87 лет (средний возраст 68,5 года), из них 43,1% были мужчин и 56,9% - женщины. Как и в первом исследовании, частота развития ТГВ во время расширенной профилактики была значительно ниже в случае эноксапарина натрия по сравнению с плацебо со статистически значимой разницей как по общему числу случаев развития ТГВ (21 (16%) против 45 (34%); p=0,001), так и по числу случаев развития проксимального ТГВ (8 (6%) против 28 (21%); p=Профилактика ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании.
В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами сравнивали применение эноксапарина натрия (20 или 40 мг 1 раз в день п/к) с плацебо в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания (определяется как ходьба на расстояние до Таблица 8.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании.
| Эноксапарин натрия, 20 мг ежедневно, п/к | Плацебо | ||
| Всего пациентов с острым заболеванием | 351 (100) | 360 (100) | 362 (100) |
| 43 (12,3) | 16 (4,4) | 43 (11,9) | |
| 43 (12,3), 95% ДИ: 8,8-15,7 | 16 (4,4), 95% ДИ: 2,3-6,6 | 41 (11,3), 95% ДИ: 8,1-14,6 | |
| 13 (3,7) | 5 (1,4) | 14 (3,9) | |
1 Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.
Примерно через 3 мес после включения в исследование частота развития ВТЭ оставалась ниже в группе получавших эноксапарин натрия в дозе 40 мг по сравнению с группой плацебо.
Лечение ТГВ с ТЭЛА или без нее.
В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей с ТЭЛА или без нее были рандомизированы для лечения в стационаре в группы, получавшие эноксапарин натрия п/к в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день, эноксапарин натрия п/к в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч или гепарин (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 55 до 85 с). В исследование были рандомизированы 900 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 18 до 92 лет (средний возраст 60,7 года), из них 54,7% были мужчины и 45,3% - женщины. Все пациенты в пределах 72 ч после начала применения эноксапарина натрия или гепарина также получали варфарин натрия (доза скорректирована в соответствии с ПВ для достижения МНО от 2 до 3). Применение варфарина натрия продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин или стандартную гепариновую терапию назначали в течение минимум 5 дней и до достижения целевого МНО. Оба режима дозирования эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидивов венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Эффективность эноксапарина натрия при лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее.
| Эноксапарин натрия, 1,5 мг/кг ежедневно, п/к | Эноксапарин натрия, 1 мг/кг каждые 12 п/к | Гепарин, в/в терапия с контролем АЧТВ | |
| Общее число пациентов с ТГВ сТЭЛА или без нее | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| Всего венозных тромбоэмболических событий (ТГВ и/или ТЭЛА) | 13 (4,4)1 | 9 (2,9)1 | 12 (4,1) |
| 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) | |
| 9 (3) | 6 (1,9) | 7 (2,4) | |
| ТЭЛА | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
1 95% ДИ для различных режимов дозирования составил: от −3,0 до 3,5 для эноксапарина натрия 1 раз в день по сравнению с гепарином и от −4,2 до 1,7 для эноксапарина натрия каждые 12 ч по сравнению с гепарином.
Аналогичным образом, в многоцентровом открытом исследовании с параллельными группами пациенты с острым проксимальным ТГВ были рандомизированы для получения эноксапарина натрия или гепарина. Пациенты, которые не могли получать амбулаторное лечение, исключались из исследования. Критерии исключения для амбулаторного лечения включали невозможность получить амбулаторную терапию гепарином из-за сопутствующих заболеваний или возможность несоблюдения режима лечения, а также невозможность последующих визитов в амбулаторных условиях из-за географической недоступности. Соответствующие условиям исследования пациенты могли лечиться в больнице, но только пациентам, получавшим эноксапарин натрия, разрешалось проходить лечение дома (72%). Всего в исследование был рандомизирован 501 пациент, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов варьировал от 19 до 96 лет (средний возраст 57,8 года), из них 60,5% были мужчины и 39,5% - женщины. Пациенты были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия (1 мг/кг каждые 12 ч п/к), либо гепарина (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 60 до 85 с в стационаре). Все пациенты также получали варфарин натрия, как описано в предыдущем исследовании. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином применялась в течение минимум 5 дней. Эноксапарин натрия был эквивалентен стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидива ВТЭ. Данные по эффективности представлены в таблице 10.
Таблица 10.
Эффективность эноксапарина натрия при лечении ТГВ.
| Общее число пациентов с ТГВ | 247 (100) | 254 (100) |
| 13 (5,3)1 | 17 (6,7) | |
| 11 (4,5) | 14 (5,5) | |
| 10 (4) | 12 (4,7) | |
| ТЭЛА | 2 (0,8) | 3 (1,2) |
1 95% ДИ для различных режимов дозирования составил: от −5,6 до 2,7 для эноксапарина натрия по сравнению с гепарином.
Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q.
В многоцентровом двойном слепом исследовании с параллельными группами пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без зубца Q, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия (1 мг/кг каждые 12 ч п/к), либо гепарина (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 60 до 85 с). В исследование был включен 3171 пациент, лечение прошли 3107 пациентов. Возраст пациентов составлял от 25 до 94 лет (средний возраст 64 года), из них 33,4% пациентов были женщины и 66,6% - мужчины. Среди них 89,8% были представителями европеоидной расы, 4,8% - афроамериканцы, 2% - монголоидной расы и 3,5% - других этнических групп. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в дозе от 100 до 325 мг/сут. Лечение было начато в течение 24 ч после события и продолжалось до клинической стабилизации, процедур реваскуляризации или выписки из больницы с максимальной продолжительностью терапии 8 дней (медиана продолжительности 2,6 дня). Общая частота встречаемости комбинированной тройной конечной точки - смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии была ниже при использовании эноксапарина натрия по сравнению с терапией гепарином через 14 дней после начала лечения. Более низкая частота встречаемости тройной конечной точки сохранялась до 30 дней после начала лечения. Эти результаты наблюдались при анализе как у всех рандомизированных, так и всех получивших лечение пациентов (табл. 11).
Таблица 11.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (комбинированная конечная точка - смерть, инфаркт миокарда или рецидив стенокардии).
| Снижение, % | Значение p | |||
| Общее число пациентов, получивших лечение | 1578 (100) | 1529 (100) | ||
| Контрольный момент времени (с начала лечения) 48 ч | 96 (6,1) | 112 (7,3) | 1,2 | 0,12 |
| Контрольный момент времени (с начала лечения) 14 дней | 261 (16,5) | 303 (19,8) | 3,3 | 0,017 |
| Контрольный момент времени (с начала лечения) 30 дней | 313 (19,8) | 358 (23,4) | 3,6 | 0,014 |
Общая частота встречаемости смерти или инфаркта миокарда во все контрольные моменты времени была ниже при использовании эноксапарина натрия по сравнению со стандартной терапией гепарином, но это снижение не достигло статистической значимости (табл. 12).
Таблица 12.
Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (комбинированная конечная точка - смерть или инфаркт миокарда).
| 1578 (100) | 1529 (100) | |||
| 16 (1) | 20 (1,3) | 0,3 | 0,126 | |
| 76 (4,8) | 93 (6,1) | 1,3 | 0,115 | |
| 96 (6,1) | 118 (7,7) | 1,6 | 0,069 | |
Обследование, проведенное через год после лечения (информация была доступна для 92% включенных в исследование пациентов), показало, что общая частота встречаемости смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии оставалась ниже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, по сравнению с применением гепарина (32 против 35,7%).
Срочные процедуры реваскуляризации выполнялись реже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, по сравнению с применением гепарина: 6,3 против 8,2% в течение 30 дней (p=0,047).
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые подлежали госпитализации в течение 6 ч после начала и подходили для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы в группу в соотношении 1:1 для получения эноксапарина натрия или нефракционированного гепарина.
Применение исследуемого ЛС начинали в период между 15 мин до и 30 мин после начала фибринолитической терапии. Нефракционированный гепарин вводили начиная с в/в болюса 60 Ед/кг (максимум 4000 Ед), а затем в виде инфузии 12 Ед/кг/ч (начальный максимум 1000 Ед/ч), которую регулировали для поддержания АЧТВ в пределах 1,5-2 величин контрольного значения. Продолжительность в/в введения должна была составлять минимум 48 Стратегию дозирования эноксапарина натрия корректировали в зависимости от возраста пациента и функции почек. Пациентам моложе 75 лет эноксапарин натрия вводили в виде однократного в/в болюса в дозе 30 мг плюс п/к доза 1 мг/кг с последующими п/к инъекциями 1 мг/кг каждые 12 Пациентам старше 75 лет в/в болюс не вводили, а п/к доза была снижена до 0,75 мг/кг каждые 12 Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный сl креатинина Если в период применения исследуемого ЛС выполнялось чрескожное коронарное вмешательство, пациенты получали антитромботическую поддержку с применением замаскированного исследуемого препарата. Пациентам, получавшим эноксапарин натрия, чрескожное коронарное вмешательство должно было выполняться с применением эноксапарина натрия (без переключения) по ранее установленной схеме без дополнительного дозирования, если последнее п/к введение было менее чем за 8 ч до раздува катетера, и с в/в болюсным введением 0,3 мг/кг, если последнее п/к введение было более чем за 8 ч до раздува катетера. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту минимум в течение 30 дней, 80% пациентов получали фибринспецифический тромболитик (19% тенектеплазу, 5% ретеплазу и 55% алтеплазу) и 20% пациентов получали стрептокиназу.
Средний возраст 20479 пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого ЛС, составлял 60 лет, 76% были мужчины, 87% являлись представителями европеоидной расы, 9,8% - монголоидной расы, 0,2% были афроамериканцами и 2,8% - представителями других этнических групп. Анамнез заболеваний включал перенесенный инфаркт миокарда (13%), гипертензию (44%), сахарный диабет (15%) и ангиографические доказательства ИБС (5%). Сопутствующими ЛС были ацетилсалициловая кислота (95%), бета-адреноблокаторы (86%), ингибиторы АПФ (78%), статины (70%) и клопидогрел (27%). Инфаркт миокарда по локализации был передним у 43%, непередним - у 56% и смешанным - у 1% пациентов.
Первичной конечной точкой эффективности являлась совокупность смерти от любой причины или повторный инфаркт миокарда в первые 30 дней после рандомизации. Последующее наблюдение продолжалось 1 год.
Доля первичной конечной точки эффективности (смерть или повторный инфаркт миокарда) составила 9,9% в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, и 12% у получавших нефракционированный гепарин, снижение относительного риска на 17% (p=0,000003) (табл. 13).
Таблица 13.
Эффективность эноксапарина натрия в лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
| Конечная точка | Эноксапарин натрия (n=10256) | Нефракционированный гепарин (n=10223) | Относительный риск (95% ДИ) | |
| Результат в течение 48 n (%) | ||||
| Смерть или повторный инфаркт миокарда | 478 (4,7) | 531 (5,2) | 0,9 (0,8-1,01) | 0,08 |
| Смерть | 383 (3,7) | 390 (3,8) | 0,98 (0,85-1,12) | 0,76 |
| Повторный инфаркт миокарда | 102 (1) | 156 (1,5) | 0,65 (0,51-0,84) | |
| Срочная реваскуляризация1 | 74 (0,7) | 96 (0,9) | 0,77 (0,57-1,04) | 0,09 |
| Смерть или повторный инфаркт миокарда или срочная реваскуляризация | 548 (5,3) | 622 (6,1) | 0,88 (0,79-0,98) | 0,02 |
| Результат в течение 8 дней, n (%) | ||||
| 740 (7,2) | 954 (9,3) | 0,77 (0,71-0,85) | ||
| 559 (5,5) | 605 (5,9) | 0,92 (0,82-1,03) | 0,15 | |
| 204 (2) | 379 (3,7) | 0,54 (0,45-0,63) | ||
| 145 (1,4) | 247 (2,4) | 0,59 (0,48-0,72) | ||
| 874 (8,5) | 1181 (11,6) | 0,74 (0,68-0,8) | ||
| Результат в течение 30 дней, n (%) | ||||
| Первичная конечная точка эффективности (смерть или повторный инфаркт миокарда) | 1017 (9,9) | 1223 (12) | 0,83 (0,77-0,9) | 0,000003 |
| 708 (6,9) | 765 (7,5) | 0,92 (0,84-1,02) | 0,11 | |
| 352 (3,4) | 508 (5) | 0,69 (0,6-0,79) | ||
| 213 (2,1) | 286 (2,8) | 0,74 (0,62-0,88) | ||
| 1199 (11,7) | 1479 (14,5) | 0,81 (0,75-0,87) | ||
1 Срочная реваскуляризация означает эпизоды рецидивирующей ишемии миокарда (без инфаркта), приводящие к клиническому решению о проведении коронарной реваскуляризации во время той же госпитализации.
Положительное действие эноксапарина натрия на первичную конечную точку отмечалось во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, локализацию инфаркта, диабет в анамнезе, перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, введенный фибринолитик и время применения исследуемого препарата.
Положительное действие эноксапарина натрия на первичную конечную точку, наблюдаемое в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода наблюдения.
Частота развития серьезных кровотечений (определяемых как требующие 5 или более доз крови для переливания или снижение гематокрита на 15% или клинически очевидное кровотечение, включая внутричерепн
В городе Тюмень магнитно-резонансную томографию проводят специализированные медицинские учреждения, оснащенные современным оборудованием. Пациентам рекомендуется обратиться за консультацией невролога или эпилептолога, который определит необходимость проведения данного исследования.
Дополнительную стабильность обеспечивают несколько групп связок. Передняя и задняя крестообразные связки предотвращают смещение костей вперёд и назад, а медиальная и латеральная коллатеральные связки стабилизируют сустав в боковых направлениях. Существенную роль играют и мениски – хрящевые образования в форме полумесяца, расположенные между бедренной и большеберцовой костями. Они действуют как амортизаторы, распределяют нагрузку и способствуют точному сочленению костей.
Контрактура Дюпюитрена представляет собой хроническое заболевание соединительной ткани ладонной поверхности кисти, приводящее к ограничению подвижности пальцев. В последние годы активно используется ударно-волновая терапия (УВТ) – неинвазивный метод физиотерапии, способствующий восстановлению функций пораженной конечности за счет улучшения микроциркуляции крови и активизации регенеративных процессов тканей.
Видит МРТ большинство артерий и вен головного мозга: большую мозговую вену, затылочные, теменные и лобные вены, венозные синусы, левую и правую внутреннюю яремную вену, интракраниальные сегменты позвоночных артерий, задние мозговые артерии и другие кровеносные сосуды. Пациентов часто интересует вопрос, как выглядит нормальная томография головного мозга. В норме результаты исследования содержат следующие данные:
