Антикоагулянты || Группа Гепарина || Низкомолекулярные гепарины
Аналоги
Полные аналоги по веществу
Дальтеп
Аналоги по действию
Арикстра [Фондапаринукс натрия]
Фленокс НЕО [Эноксапарин натрия]
Анфибра [Эноксапарин натрия]
ЭНОПАРИН [Эноксапарин натрия]
ATX код
B01AB04 Далтепарин.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Характеристика вещества
Низкомолекулярный гепарин, полученный путем контролируемой деполимеризации азотистой кислотой гепарина натрия из слизистой оболочки кишечника свиней с последующей хроматографической очисткой. Он состоит из сильно кислых сульфатированных полисахаридных цепей (олигосахаридов, содержащих остатки 2,5-ангидро-D-маннита в качестве концевых групп) со средней молекулярной массой 5000 Да, примерно 90% вещества имеет молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 9000 Да.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Далтепарин натрия - низкомолекулярный гепарин с антитромботическими свойствами. Он действует путем усиления ингибирования фактора Ха и тромбина антитромбином. У людей далтепарин натрия преимущественно усиливает ингибирование фактора свертывания крови Ха, при этом лишь незначительно влияя на АЧТВ. Фармакодинамика.
Дозы далтепарина натрия, составляющие до 10000 МЕ анти-Ха-активности, вводимые п/к однократно или в виде двух доз по 5000 МЕ с интервалом 12 ч здоровым добровольцам, не вызывали значительного изменения агрегации тромбоцитов, фибринолиза или общих тестов на свертывание крови, таких как ПВ, тромбиновое время или АЧТВ. П/к введение дозы 5000 МЕ 2 раза в день в течение семи дней подряд пациентам, перенесшим абдоминальную операцию, не оказало заметного влияния на АЧТВ, тромбоцитарный фактор 4 или липопротеинлипазу. Фармакокинетика. Взрослые.
Средний максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови после однократных п/к доз 2500, 5000 и 10000 МЕ составлял (0,19±0,04), (0,41±0,07) и (0,82±0,1) МЕ/мл соответственно и достигался примерно через 4 ч у большинства субъектов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по анти-Ха-активности, составила 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ привело к пропорциональному общему увеличению AUC анти-Ха-активности примерно на одну треть. Максимальная анти-Ха-активность возрастала относительно линейно с увеличением дозы в том же диапазоне доз. Не наблюдалось заметного накопления анти-Ха-активности при п/к введении в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в день продолжительностью до 7 дней. dVd анти-Ха-активности далтепарина натрия составлял от 40 до 60 мл/кг. Средний плазменный клиренс анти-Ха-активности далтепарина натрия у здоровых добровольцев после однократного в/в болюсного введения в дозе 30 и 120 МЕ/кг составлял (24,6±5,4) и (15,6±2,4) мл/ч/кг соответственно. Соответствующие средние значения 1/2T1/2 составили (1,47±0,3) и (2,5±0,3) После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний конечный 1/2T1/2 составил (2,1±0,3) и (2,3±0,4) ч соответственно. При п/к введении наблюдается более продолжительный конечный 1/2T1/2 (от 3 до 5 ч), возможно, из-за замедленного всасывания. У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный 1/2T1/2 анти-Ха-активности после однократного в/в введения 5000 МЕ далтепарина натрия составил (5,7±2) что значительно больше, чем наблюдаемый у здоровых добровольцев, поэтому у таких пациентов можно ожидать большее накопление.
Дети.
Фармакокинетика далтепарина натрия, вводимого п/к 2 раза в день, измеренная по анти-Ха-активности, была изучена у 89 детей с раком или без него в двух клинических и одном наблюдательном исследовании. Фармакокинетика далтепарина натрия описывалась с помощью одноэтапной модели с линейной абсорбцией и элиминацией, а фармакокинетические параметры представлены в таблице 1. После корректировки по массе тела клиренс (CL/F) уменьшался с увеличением возраста, в то время как dVd в равновесном состоянии (Vd/F) оставался примерно таким же. Средний 1/2T1/2 увеличивался с возрастом.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры далтепарина натрия у детей.
Параметр
Значение параметра в зависимости от возраста, среднее значение (стандартное отклонение)
3 нед -
≥8 нед -
≥2 лет -
≥8 лет -
≥12 лет -
Средний возраст (диапазон), лет
0,06 (0,04-0,14)
0,5 (0,2-1,91)
4,47 (2,01-7,6)
9,62 (8,01-10,5)
15,9 (12-19,5)
Клиренс (CL/F1), мл/ч/кг
55,8 (3,91)
40,4 (8,49)
26,7 (4,75)
22,4 (3,4)
18,8 (3,01)
Vd (Vd/F1), мл/кг
181 (15,3)
175 (55,3)
160 (25,6)
165 (27,3)
171 (38,9)
T1/2, ч
2,25 (0,173)
3,02 (0,688)
4,27 (1,05)
5,11 (0,509)
6,28 (0,937)
1 F = абсолютная биодоступность. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Далтепарин натрия не тестировался на канцерогенный потенциал в долгосрочных исследованиях на животных. Он не обладал мутагенностью в тесте Эймса in vitro >in vitro, тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мышей и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека, а также в микроядерном тесте на мышах in vivo >in vivo. Далтепарин натрия при п/к дозах до 1200 МЕ/кг (7080 МЕ/м2) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс. Клинические исследования. Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию с изменениями на ЭКГ или ИМ без зубца Q, были рандомизированы для инъекции далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг или плацебо каждые 12 ч п/ В этом исследовании нестабильная стенокардия включала только стенокардию с изменениями на ЭКГ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (75 мг 1 раз в сутки) и бета-адреноблокаторы. Лечение было начато в течение 72 ч после события (большинство пациентов получали лечение в течение 24 ч) и продолжалось от 5 до 8 дней. В исследование были включены и прошли курс лечения 1506 пациентов, 746 получали далтепарин натрия и 760 - плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 68 лет (от 40 до 90 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (99,7%) и мужчинами (63,9%). Общая частота конечной точки в виде наступления смерти или развития ИМ через 6 дней после начала терапии была ниже в группе пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с плацебо. Эти результаты наблюдались при анализе всех рандомизированных и всех прошедших лечение пациентов. Общая частота наступления смерти, развития ИМ, потребности во в/в введении гепарина или нитроглицерина и реваскуляризации также были ниже для пациентов, получавших далтепарин натрия, чем среди получавших плацебо (табл. 2).
Таблица 2.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
Показатель
Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/ 120 МЕ/кг каждые 12 n (%)
Плацебо, п/к каждые 12 ч n (%)
Общее число пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, получивших лечение
746
760
Первичные конечные точки - временная точка 6 дней, наступление смерти, развитие ИМ
13/741 (1,8)1
36/757 (4,8)
Вторичные конечные точки - временная точка 6 дней, наступление смерти, развитие ИМ, потребности во в/в введении гепарина, нитроглицерина или проведении реваскуляризации
59/739 (8)1
106/756 (14)
1 p=0,001.
Во втором рандомизированном контролируемом исследовании, предназначенном для оценки длительного применения далтепарина натрия (дни с 6-го по 45-й), также были собраны данные, сравнивающие недельное (от 5 до 8 дней) п/к введение далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг каждые 12 ч с применением гепарина в дозе, скорректированной по АЧТВ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (от 100 до 165 мг/сут). Курс лечения получили 1482 из 1499 включенных в исследование пациентов, 751 пациент получил далтепарин натрия и 731 - гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 25 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (96%) и мужчинами (64,2%). Частота комбинированной конечной точки в виде наступления смерти, развития ИМ или рецидива стенокардии в течение этого недельного периода лечения составила 9,3% для пациентов, получавших далтепарин натрия, и 7,6% для получавших гепарин (p=0,323). Профилактика ТГВ у пациентов после операции по замене тазобедренного сустава.
В открытом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к с применением перорального варфарина натрия. Применение далтепарина натрия начинали с п/к дозы 2500 МЕ в течение 2 ч до операции, а затем п/к 2500 МЕ вечером в день операции. Далее в первый послеоперационный день был начат режим дозирования далтепарина натрия 5000 МЕ п/к 1 раз в день. Первую дозу варфарина натрия вводили вечером перед операцией, затем продолжали ежедневно в дозе, скорректированной до получения МНО 2-3. Затем лечение в обеих группах продолжали в течение 5-9 дней после операции. Из 580 пациентов, включенных в исследование, 553 получили лечение, 550 перенесли операцию. Из перенесших операцию 271 пациент получил далтепарин натрия и 279 - варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 20 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (91,1%) и женщинами (52,9%). Частота случаев ТГВ, определенная с помощью венографии, была значительно ниже в группе пациентов, получавшших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин натрия (табл. 3).
Таблица 3.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава.
Далтепарин натрия, 5000 МЕ, п/ 1 раз в сутки1, n (%)
Варфарин натрия, перорально, 1 раз в сутки2, n (%)
Число пациентов после операции по замене тазобедренного сустава
271
279
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов с ТГВ, всего
28/192 (14,6)3
49/190 (25,8)
Проксимальный ТГВ
10/192 (5,2)4
16/190 (8,4)
ТЭЛА
2/271 (0,7)
2/279 (0,7)
1 Суточная доза в день операции была разделена: 2500 МЕ вводили за 2 ч до операции и снова вечером в день операции.
2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.
3 p=0,006.
4 p=0,185.
Во втором одноцентровом двойном слепом исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/ начиная с вечера перед операцией, с применением гепарина в дозе 5000 Ед п/к 3 раза в день, начиная с утра после операции. Лечение в обеих группах продолжалось до 9 дней после операции. Из 140 пациентов, включенных в исследование, 139 получили лечение, 136 перенесли операцию. Из перенесших операцию 67 пациентов получали далтепарин натрия и 69 - гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 42 до 87 лет), и большинство пациентов были женщины (58,8%). Статистический анализ всех рандомизированных пациентов показал, что частота проксимального ТГВ была значительно ниже у пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими гепарин (6/67 против 18/69, p=0,012).
В третьем многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали послеоперационный режим дозирования далтепарина натрия для профилактики тромбоза после операции по замене тазобедренного сустава. Пациенты, рандомизированные в одну из трех групп лечения, получали далтепарин натрия или варфарин натрия. Одна группа пациентов получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к в течение 2 ч до операции, а затем еще одну дозу 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,3) ч после операции. Другая группа получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,4) ч после операции. Затем в обеих группах начали режим дозирования 5000 МЕ 1 раз в день п/к в 1-й день после операции. Третья группа пациентов получала варфарин натрия вечером в день операции.
В общей популяции, включенной в исследование, состоявшей из 1501 пациента, лечение прошли 1472 пациента, 496 из них получали первую дозу далтепарина натрия перед операцией, 487 - первую дозу после операции и 489 - варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 18 до 91 года), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94,4%) и женщинами (51,8%).
Введение первой дозы далтепарина натрия после операции было одинаково эффективным для снижения частоты тромбоэмболических реакций, как и введение первой дозы перед операцией (44/336 против 37/338, p=0,448). Оба режима дозирования были более эффективны, чем применение варфарина натрия, в снижении частоты тромбоэмболических реакций после операции по замене тазобедренного сустава. Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
В группу риска входят пациенты старше 40 лет, страдающие ожирением, перенесшие операцию под общей анестезией более 30 мин или имеющие дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования или ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.
В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов, перенесших серьезные операции на брюшной полости, далтепарин натрия, вводимый 1 раз в день п/ начиная со дня операции и далее в течение 5-10 дней после операции, снижал риск развития ТГВ у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. В первом исследовании приняли участие 204 пациента, 102 получали далтепарин натрия и 102 - плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 40 до 98 лет), и большинство пациентов были женщины (54,9%). Во второе исследование был включен и получил лечение 391 пациент, 195 пациентов получали далтепарин натрия и 196 - гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 59 лет (от 30 до 88 лет), и большинство пациентов были женщины (51,9%). Далтепарин натрия в дозе 2500 МЕ превосходил плацебо и был сравним с гепарином по снижению риска развития ТГВ (табл. 4 и 5).
Таблица 4.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с плацебо.
Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ 1 раз в день, n (%)
Плацебо, п/ 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии
102
102
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов, всего тромбоэмболических реакций
4/91 (4,4)1
16/91 (17,6)
0
5/91 (5,5)
Дистальный ТГВ
4/91 (4,4)
11/91 (12,1)
ТЭЛА
0
2/91 (2,2)2
1 p=0,008.
2 У обоих пациентов также был ТГВ, 1 проксимальный и 1 дистальный.
Таблица 5.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с гепарином.
Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ, 1 раз в день, n (%)
Гепарин, п/к 1 раз в день, n (%)
195
196
7/178 (3,9)1
7/174 (4)
3/178 (1,7)
4/174 (2,3)
3/174 (1,7)
ТЭЛА
1/178 (0,6)
0
1 p=0,74.
В третьем двойном слепом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ п/к 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ, также п/к 1 раз в день. Продолжительность лечения составляла от 6 до 8 дней. Всего в исследование было включено 1375 пациентов, 679 получили далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ, а 696 - в дозе 2500 МЕ. Средний возраст объединенных групп составлял 71 год (от 40 до 95 лет). Большинство пациентов составляли женщины (51%). Далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день показал более высокую эффективность, чем в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, в снижении риска развития ТГВ у пациентов, перенесших абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований (табл. 6).
Таблица 6.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии при использовании разных доз.
Далтепарин натрия, п/ 5000 МЕ, 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии1
696
679
99/656 (15,1)2
60/645 (9,3)
18/657 (2,7)
14/646 (2,2)
80/657 (12,2)
41/646 (6,3)
ТЭЛА
Смертельный исход
1/674 (0,1)
1/669 (0,1)
Несмертельный исход
2
4
1 Крупная абдоминальная операция при злокачественных новообразованиях.
2 p=0,001. Профилактика ТГВ у пациентов, подверженных риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания.
В двойном слепом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты общего профиля с сильно ограниченной подвижностью, подвергавшиеся риску развития ВТЭ, были рандомизированы для получения либо далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ, либо плацебо п/к 1 раз в день в течение 1-14 дней. У этих пациентов было острое заболевание, требующее предполагаемого пребывания в больнице не менее 4 дней, и они были прикованы к постели в часы бодрствования. В исследование были включены пациенты с ХСН (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью, не требующей ИВЛ, и следующими острыми состояниями с минимум одним фактором риска, встречающимся у >1% пациентов, получивших лечение: острая инфекция (исключая септический шок), острое ревматическое заболевание, острая поясничная или седалищная боль, сдавление позвонков или острый артрит нижних конечностей. Факторы риска включали возраст >75 лет, рак, ранее перенесенный ТГВ/ТЭЛА, ожирение и хроническую венозную недостаточность. В исследование были включены и получили лечение 3681 пациент, 1848 из них получали далтепарин натрия и 1833 - плацебо.
Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 26 до 99 лет), 92,1% были представителями европеоидной расы и 51,9% - женщинами. Первичная конечная точка эффективности оценивалась на 21-й день и определялась как минимум как одно из следующих в течение 1-21 дней исследования событий: бессимптомный ТГВ (диагностированный компрессионным УЗИ), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная легочная эмболия или внезапная смерть. Последующее наблюдение продлили до 90-го дня.
При п/к введении в дозе 5000 МЕ 1 раз в день далтепарин натрия значительно снижал частоту развития тромбоэмболических реакций, включая подтвержденный ТГВ к 21-му дню (табл. 7). Профилактический эффект сохранялся до 90-го дня.
Таблица 7.
Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний.
Общее число пациентов, получивших лечение во время острых заболеваний
1,848
1,833
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов (день 21)1
42/1,518 (2,8)2
73/1,473 (5)
Всего тромбоэмболических реакций (день 21)
37/1,513 (2,5)
70/1,470 (4,8)
Всего случаев развития ТГВ
32/1,508 (2,1)
64/1,464 (4,4)
29/1,518 (1,9)
60/1,474 (4,1)
Симптоматическая ВТЭ
10/1,759 (0,6)
17/1,740 (1)
ТЭЛА
5/1,759 (0,3)
6/1,740 (0,3)
Внезапная смерть
5/1,829 (0,3)
3/1,807 (0,2)
1 Определяется как ТГВ (диагноз с применением компрессионного УЗИ, дни 21+3 день), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная ТЭЛА или внезапная смерть.
2 p=0,0015. Онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ. Взрослые. В проспективном многоцентровом открытом клиническом исследовании участвовали 676 пациентов с онкологическими заболеваниями и недавно диагностированным, объективно подтвержденным острым ТГВ и/или ТЭЛА. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 1 мес), затем в дозе 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5 мес) (группа 1), или далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5-7 дней и пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (группа 2). В группе 2 применение перорального антикоагулянта было скорректировано для поддержания МНО от 2 до 3. Пациентов оценивали на предмет рецидива симптоматической ВТЭ каждые 2 нед в течение 6 мес.
Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 22 до 89 лет), 51,5% пациентов были женщины, 95,3% - представители европеоидной расы. Локализация опухолей: ЖКТ (23,7%), мочеполовой системы (21,5%), молочной железы (16%), легких (13,3%), гематологические (10,4%) и другие (15,1%).
В общей сложности 27 (8%) и 53 (15,7%) пациентов в группах 1 и 2 соответственно имели как минимум один эпизод объективно подтвержденного симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА в течение 6-месячного периода исследования. Большинство различий наблюдалось в течение первого месяца лечения (табл. 8). Преимущество применения далтепарина натрия сохранялось в течение 6-месячного периода исследования.
Таблица 8.
Рецидивы ВТЭ у онкологических пациентов (популяция в зависимости от назначенного лечения)1.
Период исследования
Группа 1
Группа 2
Количество пациентов под угрозой выбывания
Пациенты с ВТЭ
Доля, %
Весь период
338
27
8
338
53
15,7
Неделя 1
338
5
1,5
338
8
2,4
Недели 2-4
331
6
1,8
327
25
7,6
Недели 5-28
307
16
5,2
284
20
7
1 Три пациента в группе 1 и пять пациентов в группе 2 имели более 1 эпизода ВТЭ за 6-месячный период исследования.
В популяции в зависимости от назначенного лечения, в которую входили все рандомизированные пациенты, первичное сравнение кумулятивной вероятности первого рецидива ВТЭ за 6-месячный период исследования было статистически значимым (p Дети. Данные по эффективности применения далтепарина натрия основаны на результатах открытого многоцентрового клинического исследования с участием 38 педиатрических пациентов с онкологическим заболеванием или без него и симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА. В исследовании участвовали 26 пациентов с активным злокачественным новообразованием и 12 пациентов без рака. Из 38 участников 3 пациента были младше 2 лет, 8 в возрасте от 2 до Эффективность далтепарина натрия доказана достижением терапевтического уровня анти-Ха-активности к 7-му дню терапии в течение периода корректировки дозы и подтверждена количеством пациентов с отсутствием прогрессирования ВТЭ или новых эпизодов ВТЭ.
Популяция для оценки эффективности включала педиатрических пациентов, у которых был достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности (0,5-1 МЕ/мл) в течение 7-дневного периода корректировки дозы (n=34). Средние дозы далтепарина натрия, необходимые для достижения терапевтического уровня анти-Ха-активности в период корректировки дозы, представлены в таблице 9. Терапевтические уровни анти-Ха-активности были достигнуты в среднем за 2,6 дня (диапазон от 1 до 7 дней). По завершении исследования у 21 пациента (62%) достигнуто разрешение установленной ВТЭ, у 7 пациентов (21%) наблюдался регресс, у 2 пациентов (6%) не было изменений и ни у одного пациента не было отмечено прогрессирования установленной ВТЭ. У одного пациента (3%) возник новый эпизод ВТЭ во время исследования во время лечения.
Таблица 9.
Средние дозы далтепарина натрия (МЕ/кг), ассоциированные с терапевтическим уровнем анти-Ха-активности (от 0,5 до 1 МЕ/мл), по возрастным когортам (n=34).
Возрастная когорта
n
Средняя доза, МЕ/кг
2
208
8
128
7
125
≥12 лет - ≤18 лет
17
117
Показания к применению
Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Профилактика тромбоза глубоких вен. Который может привести к тромбоэмболии легочной артерии у пациентов. Перенесших операцию по замене тазобедренного сустава. Пациентов отделения абдоминальной хирургии. Которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Симптоматическая венозная тромбоэмболия у взрослых онкологических пациентов (длительное лечение).
Симптоматическая венозная тромбоэмболия у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше. Ограничения к применению. Не показан для купирования венозной тромбоэмболии.
Используется в лечении
I82 Эмболия и тромбоз других вен
I80 Флебит и тромбофлебит
I74 Эмболия и тромбоз артерий
I21 Острый инфаркт миокарда
I20.0 Нестабильная стенокардия
C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации
Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
Противопоказания
Предшествующая гиперчувствительность к далтепарину натрия (например. Зуд. Сыпь. Анафилактические реакции). Активное серьезное кровотечение. Пациенты. Которым выполняется эпидуральная/нейроаксиальная анестезия. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Для длительной профилактики ВТЭ. Пациенты с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или гепарининдуцированной тромбоцитопенией с тромбозом. Пациенты с повышенной чувствительностью к гепарину или продуктам из свинины.
При беременности и кормлении грудью
Отсутствуют доступные данные, свидетельствующие о четкой связи применения далтепарина натрия с неблагоприятными исходами развития. Существуют риски для матери, связанные с нелеченным ВТЭ во время беременности, и возможность неблагоприятного воздействия на недоношенных детей при применении далтепарина натрия во время беременности.
В исследованиях репродукции животных не было доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенности при введении далтепарина натрия беременным крысам и кроликам во время органогенеза в дозах от 2 до 4 раз (крысы) и в 4 раза (кролики) дозы для человека 100 МЕ/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, далтепарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Опубликованные данные указывают на то, что женщины с предыдущей историей ВТЭ во время беременности имеют более высокий риск рецидива во время последующих беременностей по сравнению с женщинами без фактора риска ВТЭ (4,5 против 2,7% соответственно отношение рисков 1,7, 95% ДИ: 1-2,8).
Ограниченные опубликованные данные указывают на то, что далтепарин присутствует в грудном молоке в небольших количествах. О побочных эффектах у грудного ребенка не сообщалось. Нет данных о влиянии далтепарина натрия на выработку молока у женщин. Ожидается, что пероральная абсорбция далтепарина будет низкой, но клинические последствия, если таковые имеются, этой незначительной антикоагулянтной активности для младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в далтепарине натрия и любые возможные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, а также основное состояние матери.
Побочные эффекты
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинического исследования и может неточно отражать показатели, наблюдаемые на практике. Кровоизлияние.
Наиболее частыми побочными реакциями являлись гематома в месте инъекции и геморрагические осложнения. Риск развития кровотечения зависит от показаний и может возрастать с увеличением дозы. Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q. В таблице 10 суммированы серьезные реакции кровотечения, возникшие при применении далтепарина натрия, гепарина и плацебо в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.
Таблица 10.
Основные реакции кровотечения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
Реакция
Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/ 120 МЕ/кг, каждые 12 ч1, n (%)
Гепарин, в/в и п/к2, n (%)
Плацебо, п/ каждые 12 n (%)
Серьезные кровотечения3,4
15/1497 (1)
7/731 (1)
4/760 (0,5)
1 Лечение продолжалось от 5 до 8 дней.
2 В/в введение гепарина в течение не менее 48 контроль удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза, затем 12500 ЕД п/к каждые 12 ч в течение 5-8 дней.
3 С одновременным применением ацетилсалициловой кислоты (75-165 мг/сут) и бета-адреноблокаторов.
4 Кровотечение считалось серьезным, если оно сопровождались снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, требовалось переливание крови, привело к прерыванию лечения или смерти или произошло внутричерепное кровоизлияние. Операция по замене тазобедренного сустава. В таблице 11 суммированы все серьезные реакции кровотечения и другие кровотечения, вероятно или, возможно, связанные с применением далтепарина натрия (предоперационный режим дозирования), варфарина натрия или гепарина в двух клинических исследованиях с участием пациентов с операцией по замене тазобедренного сустава.
Таблица 11.
Реакции кровотечения после операции по замене тазобедренного сустава.
Далтепарин натрия в сравнении с варфарина натрием
Далтепарин натрия в сравнении с гепарином
Далтепарин натрия1, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Варфарин натрия2, перорально, n (%)
Далтепарин натрия3, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Гепарин, п/ 5000 ЕД, 3 раза в день, n (%)
Серьезные кровотечения4
7/274 (2,6)
1/279 (0,4)
0
3/69 (4,3)
Другие реакции5/гематурия
8/274 (2,9)
5/279 (1,8)
0
0
Гематома раны
6/274 (2,2)
0
0
0
Гематома в месте инъекции
3/274 (1,1)
Данные отсутствуют
2/69 (2,9)
7/69 (10,1)
1 Включая трех получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.
2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.
3 Включая двух получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.
4 Кровотечение рассматривалось как серьезное, если оно вызвало значимое клиническое событие, было связано со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови, привело к повторной операции из-за кровотечения или произошло забрюшинное или внутричерепное кровоизлияние.
5 Частота встречаемости не менее 2% в группе, получавшей далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день.
У шести пациентов, получавших далтепарин натрия, отмечено семь серьезных кровотечений. В двух случаях реакцией была раневая гематома (один раз требовалась повторная операция), в трех - кровотечение из операционного поля, в одном - интраоперационное кровотечение из-за повреждения сосудов и в одном - желудочно-кишечное кровотечение.
В третьем клиническом исследовании с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава частота развития серьезных кровотечений была одинаковой во всех трех группах лечения: 3,6% (18/496) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия до операции; 2,5% (12/487) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия после операции, и 3,1% (15/489) у пациентов, получавших варфарин натрия. Абдоминальная хирургия. В таблице 12 суммированы реакции кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия в дозе 2500 и 5000 МЕ, вводимого 1 раз в день пациентам отделения абдоминальной хирургии.
Таблица 12.
Реакции кровотечения после абдоминальной операции.
Показатель
Далтепарин натрия в сравнении с плацебо
Сравнение двух доз далтепарина натрия
Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ 1 раз в день, n (%)
Плацебо, п/ 1 раз в день, n (%)
Далтепарин натрия, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Послеоперационные переливания крови
14/182 (7,7)
13/182 (7,1)
89/1025 (8,7)
125/1033 (12,1)
2/79 (2,5)
2/77 (2,6)
1/1030 (0,1)
4/1039 (0,4)
Повторная операция из-за кровотечения
1/79 (1,3)
1/78 (1,3)
2/1030 (0,2)
13/1038 (1,3)
8/172 (4,7)
2/174 (1,1)
36/1026 (3,5)
57/1035 (5,5)
26/459 (5,7)
36/454 (7,9)
81/508 (15,9)
63/498 (12,7)
16/467 (3,4)
18/467 (3,9)
12/508 (2,4)
6/498 (1,2)
2/392 (0,5)
3/392 (0,8)
4/508 (0,8)
2/498 (0,4)
1/466 (0,2)
5/464 (1,1)
36/506 (7,1)
47/493 (9,5)
В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день у пациентов, перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований, частота развития кровотечений составила 4,6 и 3,6% соответственно (незначительно). В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением гепарина в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в подгруппе пациентов со злокачественными новообразованиями, частота развития кровотечений составила 3,2 и 2,7% соответственно (незначительно). Пациенты с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний. В таблице 13 суммированы реакции серьезного кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Таблица 13.
Кровотечения у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Злокачественное новообразование без уточнения локализации
Z100*
КЛАСС xxii хирургическая практика
Рекомендуемые статьи
Блог +294
Лечение боли в колене: УВТ при патологии связки надколенника («колено прыгуна»)
Ударно-волновая терапия (УВТ) — это эффективный неинвазивный метод лечения «колена прыгуна» (тендинита связки надколенника), который устраняет боль, снимает воспаление, улучшает кровообращение и запускает регенерацию тканей, предлагая быстрое восстановление без длительной реабилитации, в отличие от хирургии, и обходя риски инъекций . Курс обычно включает 4-8 сеансов, и многие пациенты отмечают улучшение уже после первых процедур
Врач Леонтьев В.С.
05.12.2025
Блог +481
Врач ортопед в Тюмени: куда обратится?
В Тюмени есть много ортопедов, которых можно найти на специализированных агрегаторах, таких как ПроДокторов или 2ГИС, а также в государственных и частных клиниках, таких как ОКБ №1 или uni-center.com. Выбор зависит от того, ищете ли вы детского или взрослого ортопеда, а также от ваших предпочтений по расположению клиники и стоимости услуг.
Врач Леонтьев В.С.
30.09.2025
Блог +123
КТ суставов
МСКТ сочленений выполняется также после травм различной степени тяжести – травмирование сустава может сопровождаться разрывом капсулы, трещинами, подвывихами и вывихами, переломами, нарушениями в мениске или суставном диске, а также изменениями соседних мягких тканей – смещениями костных обломков, гематомами и пр. Обследование проводится при подозрении на опухоли различного характера, которые распространяются на костные и мягкие ткани, могут сдавливать кровеносные сосуды и нервные окончания. Информативна КТ в верификации воспалений и костных выростов по краю поверхности сустава, для измерения плотности ткани костных структур. Также КТ применяется для диагностики асептического некроза бедра.
Врач Леонтьев В.С.
05.12.2025
Блог +137
Как долго длится МРТ головного мозга
Обследование длится от 15 минут до часа. Длительность процедуры зависит от анатомической зоны, подлежащей исследованию. Например, МРТ брюшной полости и носовых пазух занимает больше времени по сравнению со сканированием головного мозга. Высокопольные томографы существенно ускоряют диагностику благодаря генерации магнитного поля высокой интенсивности. Использование такого аппарата позволяет снизить время, необходимое для получения информативных изображений. Например, томография головного мозга на низкопольном томографе требует не менее 45 минут, тогда как на высокопольном томографе процедура выполняется значительно быстрее.
