Дифлюкан

Другие названия и синонимы

Diflucan.

Дифлюкан

Действующие вещества

• Флуконазол (50 мг)

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства || Производные триазола

Дифлюкан

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Флуконазол
• Флуконазол Канон
• Флуконазол-ВЕРТЕКС
• Флуконазол-OBL
• Флуконазол ШТАДА

Аналоги по действию

• Итразол [Итраконазол]
• Румикоз [Итраконазол]
• Итраконазол-АКОС [Итраконазол]
• Орунгал [Итраконазол]

ATX код

J02AC01 Флуконазол.

Дифлюкан

Используется в лечении

• N51.2 Баланит при болезнях, классифицированных в других рубриках
• D84.9 Иммунодефицит неуточненный
• D72.8.0* Лейкопения
• B45.1 Церебральный криптококкоз
• B38 Кокцидиоидомикоз
• B37.8 Кандидоз других локализаций
• B37.6 Кандидозный эндокардит (I39.8*)
• B37.7 Кандидозная септицемия
• B37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1*)
• B37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций
• B37.1 Легочный кандидоз
• B37.2 Кандидоз кожи и ногтей
• B37.0 Кандидозный стоматит
• B36.9 Поверхностный микоз неуточненный
• B37 Кандидоз
• B36.0 Разноцветный лишай
• B35.4 Микоз туловища
• B35.6 Эпидермофития паховая
• B35.2 Микоз кистей
• B35.3 Микоз стоп
• B35.1 Микоз ногтей
• B20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов
• B20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза
• Y43.1 Неблагоприятные реакции при терапевтическом применении противоопухолевых антиметаболитов
• Y43.2 Неблагоприятные реакции при терапевтическом применении противоопухолевых натуральных препаратов
• Y43.3 Неблагоприятные реакции при терапевтическом применении других противоопухолевых препаратов
• Y84.2 Анормальная реакция или позднее осложнение у пациента без упоминания о случайном нанесении ему вреда во время выполнения радиологической процедуры и лучевой терапии
• Z51.0 Курс радиотерапии
• Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования
• Z94 Наличие трансплантированного(ой) органа и ткани
• Z97.2 Наличие зубного протезного устройства (полного) (частичного)
• B45.9 Криптококкоз неуточненный

Состав

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
флуконазол	50 мг
	100 мг
	150 мг
вспомогательные вещества: лактоза - 49,708/99,415/149,123 мг; кукурузный крахмал - 16,5/33/49,5 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,117/0,235/0,352 мг; магния стеарат - 1,058/2,115/3,173 мг; натрия лаурилсульфат - 0,117/0,235/0,352 мг
капсульная оболочка (для дозировки 50 мг): титана диоксид (Е171) - 4,47 %; краситель синий патентованный (Е131) - 0,03%; желатин - до 100%
капсульная оболочка (для дозировки 100 мг): титана диоксид (Е171) - 3%; желатин - до 100%
капсульная оболочка (для дозировки 150 мг): титана диоксид (Е171) - 1,47%, краситель синий патентованный (Е131) - 0,03%; желатин - до 100%
чернила для нанесения маркировки на капсулы: шеллаковая глазурь - 63%; оксид железа черный (Е172) - 25%; N-бутиловый спирт - 8,995%; промышленный метилированный спирт 74 ОР - 2%; соевый лецитин - 1%; противопенный компонент DC 1510 - 0,005%

Дифлюкан

Описание лекарственной формы

Капсулы 50 мг. Твердые желатиновые капсулы №4 с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50» черного цвета.
Капсулы 100 мг. Твердые желатиновые капсулы №2 с белыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-100» черного цвета.
Капсулы 150 мг. Твердые желатиновые капсулы №1 с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-150» черного цвета.
Содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета.
Капсулы, 50 мг, 100 мг. По 7 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. По 1 или 4 бл. в картонной пачке.
Капсулы, 150 мг. По 1 или 4 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. 1 бл. по 1 или 4 капс. 2 бл. по 1 капс. 3 бл. по 4 капс. в картонной пачке.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность in vitro >in vitro в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: сandida albicans, сandida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), сandida parapsilosis, сandida tropicalis, сryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro >in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: сandida dubliniensis, сandida guilliermondii, сandida kefyr, сandida lusitaniae.
При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в тч вызванных сandida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), сryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные вlastomyces dermatitides, сoccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу.
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюкс) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественная лекарственная устойчивость), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами сDR (гены резистентности грибов сandida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов сDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к сandida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена сDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МПК определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Дифлюкан

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь.
После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает maxCmax через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а 1/2T1/2 составляет около 30 90% ssCss достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). maxCmax флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4.
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% ssCss ко 2-му дню. dVd приближается к общему содержанию воды в организме.
Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг/сут концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг/нед концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг/нед составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Препарат выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален сl креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный 1/2T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях.
В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 ч после однократного приема 150 мг препарата Дифлюкан. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 ч после приема препарата.
Особые группы пациентов.
Дети. У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Возраст	Доза, мг/кг	T1/2, ч	AUC, мкг·ч/мл
9 мес - 13 лет	Однократно - внутрь 2 мг/кг	25	94,7
	Однократно - внутрь 8 мг/кг	19,5	362,5
Средний возраст 7 лет	Многократно - внутрь 3 мг/кг	15,5	41,6

Пожилой возраст. Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, maxCmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - (76,4±20,3) мкг·ч/мл, а средний T1/2 - 46,2 Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и maxCmax.
Cl креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания к применению

Лечение следующих заболеваний у взрослых:
Криптококковый менингит;
Кокцидиоидомикоз;
Инвазивный кандидоз;
Слизистый кандидоз, в тч орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
Хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
Кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
Дерматомикозы. В том числе дерматофития стоп. Дерматофития туловища. Паховая дерматофития. Разноцветный лишай и кожный кандидоз. Когда показано системное лечение;
Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Профилактика следующих заболеваний у взрослых:
Рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
Рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
Снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
Кандидозные инфекции у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящие химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Дети:
Слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода);
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;
В качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Дифлюкан

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более ( см «Взаимодействие»);
Одновременное применение с препаратами. Увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента сYP3A4. Такими как цизаприд. Астемизол. Эритромицин. Пимозид. Хинидин ( см «Взаимодействие»);
Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью. Печеночная недостаточность. Почечная недостаточность. Появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями. Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут. Потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца. Нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

При беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 T1/2) после принятия последней дозы препарата ( см «Фармакокинетика»).
Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в I триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего I триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным ( см «Фармакокинетика»). 1/2T1/2 препарата из грудного молока приблизительно равен 1/2T1/2 из плазмы - 30 Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно) и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 нед) или 13% рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.
Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Дифлюкан на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата Дифлюкан и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Дифлюкан

Способ применения и дозы

Внутрь, капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с в/в на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза препарата Дифлюкан зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Взрослые.
1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 нед. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива после завершения полного курса первичного лечения терапию препаратом Дифлюкан в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг/сут. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе.
3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 нед после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение слизистого кандидоза.
- При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в первый день, последующая доза - 100-200 мг/сут в течение 7-21 дня. При необходимости у больных с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени;
- при атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза;
- при кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии;
- при хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг/сут до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии;
- при кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза - 100-200 мг/сут. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости у больных с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени;
- для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом;
- для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом;
- при хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза;
- при остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые 3 дня - всего 3 дозы (в 1, 4 и 7-й дни), затем поддерживающая доза 150 мг/нед. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 мес.
Лечение дерматомикозов.
- При инфекции кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг/нед или 50 мг 1 раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 нед, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия - до 6 нед;
- при разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг/нед в течение 1-3 нед. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 нед.
4. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
5. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза препарата Дифлюкан составляет 200-400 мг/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Дифлюкан применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов (более 1000 в мм3), лечение продолжают еще 7 дней.
Дети.
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Дифлюкан составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения ssCss можно применять ударную дозу 6 мг/кг/сут.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза препарата Дифлюкан составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении ( см Взрослые; для детей с почечной недостаточностью - см Больные с почечной недостаточностью).
При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата Дифлюкан в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат Дифлюкан применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина Больные с почечной недостаточностью. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно таблице:

сl креатинина, мл/мин	% рекомендуемой дозы
>50	100
≤50 (без диализа)	50
Гемодиализ	100 (после каждого гемодиализа)

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от сl креатинина) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Побочные эффекты

Критерии оценки частоты: очень часто - ≥10%; часто - ≥1% и Переносимость препарата обычно очень хорошая.
В клинических и постмаркетинговых* исследованиях препарата Дифлюкан отмечали следующие побочные реакции.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), ЩФ; нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.
Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*. Редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы*. Анафилаксия (включая ангионевротический отек).
Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) ( см «Особые указания»).
Со стороны обмена веществ*. Редко - повышение концентрации Хс и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.
Прочие. Нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.
У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Дифлюкан и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени ( см «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Взаимодействие

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.
Одновременное применение флуконазола противопоказано.
Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в тч аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.
Терфенадин. При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано ( см «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид. Несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro >in vitro или in vivo >in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин. Несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro >in vitro или in vivo >in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин. Одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointеs) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Не рекомендуется использовать с флуконазолом.
Галофантрин. Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента сYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом.
Амиодарон. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении с флуконазолом.
Препараты, влияющие на флуконазол.
Гидрохлоротиазид. Многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности 1/2T1/2 флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол.
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4 цитохрома P450, ингибитором изофермента сYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других ЛС, метаболизируемых изоферментами сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным 1/2T1/2.
Алфентанил. Отмечается уменьшение клиренса и dVd, увеличение 1/2T1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента сYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин в. В исследованиях на мышах (в тч с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной с. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной сryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты. Как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает ПВ (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать ПВ в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.
Азитромицин. При одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного ФКВ препаратов не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия). После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, сmax - на 20-32% и T1/2 - на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.