Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях || Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AR03 Тенофовира дизопроксил и эмтрицитабин.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 200 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой, с контролем первого вскрытия. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
Действующие вещества:
Тенофовира дизопроксила фумарат - 300,0 мг;
Эмтрицитабин - 200,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро. Лактозы моногидрат - 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 101 - 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 35,0 мг; кроскармелоза натрия - 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е15 (гипромеллоза Е15) - 9,0 мг; магния стеарат - 9,0 мг.
Пленочная водорастворимая оболочка. Гидроксипропилметилцеллюлоза Е5 (гипромеллоза Е5) - 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 1,8 мг; титана диоксид - 4,0 мг; полисорбат 80 - 0,2 мг.
Всасывание.
Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой комбинации тенофовир + эмтрицитабин и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, и тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmах тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира предпочтительно принимать комбинацию тенофовир + эмтрицитабин вместе с пищей.
Распределение.
После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло Метаболизм.
Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3 -сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2 ‑O‑глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов сYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5 -дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.
Выведение.
Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (около 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.
Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пожилые пациенты.
Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.
Пол.
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у пациентов мужского и женского пола сходна.
Раса.
Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дезопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались.
Дети.
Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей (до 18 лет) не изучалась. Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ‑инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела ≥35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) внутрь или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших один раз в день дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата). Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата у детей до 2 лет не проводились. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.
Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира.
Нарушение функции почек.
Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин).
Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг* ч/мл (6%), 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковыx концентраций в плазме крови и снижение уровней сmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, не инфицированных ВИЧ, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 часов повышается до 42857 нг*ч/мл (29%).
Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.
Исследования фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у детей с нарушением функции почек не проводились. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования ( см разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени.
Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд‑Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (%CV) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Механизм действия.
Доквир - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo >in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ).
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же, как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не наблюдалось.
Противовирусная активность in vitro.
В исследованиях in vitro >in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.
Резистентность.
In vitro:
В исследованиях in vitro >in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или к тенофовиру в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину, с мутациями M184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину. ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.
При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.
In vivo -лечение ВИЧ-1:
В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата.
По состоянию на 144 неделю:
- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/ эфавиренз (значение р - ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е;
- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.
In vivo. Доконтактная профилактика:
Образцы плазмы, полученные в ходе 2 клинических исследований ВИЧ‑неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (, K65R, К70Е, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ‑инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации M184I и M184V обнаружены у 2 из 2 пациентов из группы, принимавшей комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, и у 1 из 8 пациентов из группы плацебо.
В ходе другого клинического исследования не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата), выявлена мутация K65R ВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину).
Дети.
Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей в возрасте до 12 лет не изучали.
Лечение ВИЧ-1 инфекции:
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или, которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности.
Доконтактная профилактика (ДКП):
В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
- Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»).
- Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»).
- Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек.
- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК - Период грудного вскармливания.
- Одновременный прием с другими препаратами. Содержащими эмтрицитабин. Тенофовир или других цитидиновых аналогов. Таких как ламивудин ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
- Одновременный прием с адефовиром ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
- У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо‑галактозной мальабсорбцией.
- Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК С осторожностью.
- у пациентов с сахарным диабетом;
- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
- у пациентов с нарушением функции почек ( см раздел «Особые указания»);
- у пациентов. Одновременно принимающих другие лекарственные препараты. Обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды. Амфотерицин В. Фоскарнет. Ганцикловир. Пентамидин. Ванкомицин. Интерлейкин-2. Цидофовир). Нестероидные противовоспалительные препараты. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Усиленные ритонавиром или кобицистатом ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты ( см раздел «Особые указания»);
- совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
- противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- пациентам с нарушением функции почек (КК - пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.
Беременность.
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во время беременности.
Период грудного вскармливания.
Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Фертильность.
Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.
Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Таблетку препарата Доквир можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Назначение препарата Доквир должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ‑инфекции.
Дозы.
Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.
Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки.
В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Доквир, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Доквир и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата Доквир прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата Доквир возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Доквир, то еще одну таблетку принимать не следует.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется ( см раздел «Фармакодинамика»).
Нарушение функции почек.
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира ( см разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Взрослые с нарушением функции почек.
Препарат Доквир следует применять у отдельных лиц с КК Таблица 1. Рекомендации относительно дозировок для отдельных лиц с почечной недостаточностью.
| Лечение ВИЧ-1 инфекции | Доконтактная профилактика | |
| Нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) | Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Доквир один раз в сутки ( см раздел «Особые указания»). | Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Доквир один раз в сутки неинфицированными пациентами с КК 60-80 мл/мин. Прием препарата Доквир не рекомендован пациентам с КК |
| Нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин) | Прием препарата Доквир каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек ( см раздел «Особые указания»). | Прием препарата Доквир не рекомендован для данной популяции. |
| Нарушения функции почек тяжелой степени (КК | Препарат Доквир не рекомендован, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы. | Прием препарат Доквир не рекомендован для данной популяции. |
Дети с нарушением функции почек.
Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек ( см раздел «Особые указания»).
Нарушение функции печени.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется ( см разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети.
Эффективность и безопасность применения препарата Доквир у детей до 12 лет пока не установлена ( см раздел «Фармакокинетика»).
Краткие данные о профиле безопасности.
ВИЧ-1 инфекция.
Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
Доконтактная профилактика.
В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали тенофовир и эмтрицитабин один раз в сутки в качестве доконтактной профилактики, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом тенофовира и эмтрицитабина выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе тенофовира и эмтрицитабина одного из исследований была головная боль (1%).
Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата Доквир, приводятся ниже (Таблица 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Таблица 2. Побочные реакции, ассоциированные с приемом комбинированного препарата тенофовира и эмтрицитабина, и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа.
| Частота | Эмтрицитабин | Тенофовир |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: | ||
| Часто | Нейтропения | |
| Нечасто | Анемия2 | |
| Нарушения со стороны иммунной системы: | ||
| Часто | Аллергическая реакция | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания: | ||
| Очень часто | Гипофосфатемия1 | |
| Часто | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | |
| Гипокалиемия1 | ||
| Редко | Лактоацидоз | |
| Нарушения психики: | ||
| Часто | Необычные сновидения, бессонница | |
| Нарушения со стороны нервной системы: | ||
| Головная боль | Головокружение | |
| Часто | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: | ||
| Диарея, тошнота | Диарея, рвота, тошнота | |
| Часто | Общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия | Боли в животе, вздутие, метеоризм |
| Панкреатит | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: | ||
| Часто | Повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия | Повышение активности «печеночных» трансаминаз |
| Редко | Жировая дистрофия печени, гепатит | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: | ||
| Кожная сыпь | ||
| Часто | Везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 | |
| Ангионевротический отек3 | ||
| Редко | Ангионевротический отек | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: | ||
| Повышение активности креатинкиназы | ||
| Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 | ||
| Редко | Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3, миопатия1 | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: | ||
| Повышение креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони | ||
| Редко | Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения: | ||
| Астения | ||
| Часто | Боль, астения | |
1 Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.
3 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ‑инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n = 319).
Описание отдельных побочных реакций.
Нарушение функции почек.
Поскольку препарат Доквир может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию ( см раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира ( см раздел «Особые указания»).
Лактоацидоз.
При применении тенофовира дизопроксила в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о случаях лактоацидоза. Пациенты с предрасполагающими факторами, в частности, декомпенсированной болезнью печени, или пациенты, получающие сопутствующие лекарственные препараты, известные как индуцирующие лактоацидоз, входят в группу повышенного риска развития тяжелого лактоацидоза на фоне лечения тенофовира дизопроксилом, включая летальные исходы.
Параметры метаболизма.
В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения ( см раздел «Особые указания»).
Остеонекроз.
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна ( см раздел «Особые указания»).
Дети.
В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5%) и изменение цвета кожи (31,8%) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрослых ( см раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций).
Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до В клинических исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста от 2 до 89 ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксил фумарат в среднем в течение 331 недели. Сорок восемь (9,0%) пациентов прекратили лечение препаратом в связи с нежелательными реакциями со стороны почек, пять лиц (5,6%) имели лабораторные признаки, соответствующие тубулопатии проксимального типа, четыре из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом.
Другие особые группы пациентов.
Лица с нарушением функции почек.
Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Доквир, рекомендуется постоянный контроль функции почек ( см разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС.
Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ‑инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Обострения гепатита после прекращения лечения.
У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения ( см раздел «Особые указания»).
Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.
Поскольку в препарате Доквир содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата Доквир. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.
Исследования in vitro >in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.
Одновременное применение не рекомендовано.
Препарат Доквир не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в форме фумарата), тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналог
Магнитно-резонансная томография (МРТ) – современный метод диагностики заболеваний внутренних органов и тканей человека, основанный на использовании явления ядерного магнитного резонанса. В настоящее время широкое распространение получили два вида аппаратов: открытого и закрытого типов.
Методика позволяет верифицировать гемангиомы, остеогенную фиброму, остеохондрому, остеобластокластому, аневризматические костные кисты, саркому Юинга, лимфому и другие опухолевые образования, которые могут являться причинами дорсалгий у детей. КТ имеет большое значение в оценке посттравматических нарушений, например, компрессионных переломов и пр.
Расскажем, что это за исследование, чтобы вы понимали, как оно работает, что происходит во время обследования. Это повысит доверие к диагностическому процессу.
Ударно-волновая терапия (УВТ) является современным методом консервативного лечения эндометриоза. Методика основана на воздействии акустических волн низкой интенсивности на пораженные ткани, что способствует уменьшению воспалительных процессов и боли у пациенток.
