Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях || Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AR08 Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и рилпивирин.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 300 мг + 200 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в транспортную упаковку.
Каждая таблетка содержит:
Действующие вещества:
Рилпивирина гидрохлорид - 27,5 мг (в пересчете на рилпивирин) - 25 мг,.
Тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг,.
Эмтрицитабин - 200 мг;
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Лактозы моногидрат - 249,0 мг, гипролоза низкозамещенная - 75,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 135,0 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 60,0 мг, кроскармеллоза натрия - 77,0 мг, гипромеллоза E15
8,0 мг, повидон K‑30 - 3,65 мг, полисорбат 20
0,85 мг, натрия стеарилфумарат - 14,0 мг;
Пленочная водорастворимая оболочка:
Гипромеллоза E15 - 12,0 мг, лактозы моногидрат - 6,3 мг, макрогол 4000
2,4 мг, триэтилцитрат - 1,8 мг, титана диоксид - 7,5 мг.
Абсорбция.
Биоэквивалентность одной таблетки комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.
Прием комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16%.
Соответственно при применении со стандартным приемом пищи. maxCmax и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов.
Максимальная концентрация тенофовира в плазме (maxCmax) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ‑инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.
Для оптимального уровня абсорбции, рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен приниматься вместе с пищей.
Распределение.
После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro.
Связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7% и 7,2%.
Соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм.
Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3 ‑сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 ‑O‑глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450.
(CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов сYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro >in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов сYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин‑5‑дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).
Выведение.
Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов.
Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10.
Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 После применения однократной пероральной дозы 14C‑рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%.
Соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ‑1 инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).
Пол.
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.
Раса.
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.
Дети.
Фармакокинетика рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет, принимающих рилпивирин 1 раз в сутки в дозе 25 мг, была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимающих 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки. Масса тела не оказывала влияния на фармакокинетику рилпивирина у детей, что так же наблюдалось и у взрослых пациентов. Фармакокинетические параметры рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет в настоящее время изучаются.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Концентрация тенофовира после однократного приема внутрь в дозе 300 мг у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставима с таковой у взрослых, получающих тенофовир 1 раз в сутки в дозе 300 мг.
Нарушение функции почек.
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина один раз в день пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ‑неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при сrCl >80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при сrCl = 50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при сrCl = 30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при сrCl = 10-29 мл/мин).
Средняя экспозиция (% сV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг × ч/мл, 25 (23%) мкг × ч/мл и 34 (6%) мкг × ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Средняя экспозиция (% сV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг × ч/мл, 6009 (42%) нг × ч/мл и 15985 (45%) нг × ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг × ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нг × ч/мл (29%) - у тенофовира.
Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени.
Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.
Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд‑Пью) и на 5% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд‑Пью).
Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.
Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ‑инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд‑Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (% сV) maxCmax и AUC(0-∞).
Тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг × ч/мл соответственно у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг × ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг × ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом в.
Были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ‑инфицированных пациентов.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин - это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.
Механизм действия.
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo >in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир. обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2) и вируса гепатита В.
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ‑1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ‑1.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro >in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ‑1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.
Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК‑полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo.
Данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК‑полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК‑полимеразу.
Противовирусная активность in vitro.
Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI‑CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ‑1 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ‑2 (диапазон значений EC50.
От 0,007 до 1,5 мкмоль).
В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ‑1 дикого типа на остро инфицированной Т‑клеточной линии с медианой значения EC50 ВИЧ‑l/IIIB.
0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ‑2 со значениями EC50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ‑2 рилпивирина гидрохлоридом.
Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ‑1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC50.
В диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения EC50.
Тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.
Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ‑1 (диапазон значений EC50.
От 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ‑2 (диапазон значений EC50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Резистентность.
Клеточная культура.
Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ‑1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне K70E обратной транскриптазы ВИЧ‑1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин‑резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.
Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ‑1. ВИЧ‑1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R + M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.
Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ‑1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
С учетом всех имеющихся in vitro >in vitro и in vivo >in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинированного препарата могут влиять следующие мутации: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo >in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.
Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина должно проводиться исследование генотипической резистентности.
ВИЧ‑1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и с215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовир + рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, K101E, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3‑х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, K70E, M184V/I и K219E.
Перекрестная резистентность.
При развитии устойчивости ВИЧ‑1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.
Резистентность на клеточной культуре.
Эмтрицитабин:
Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I.
Демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ‑1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.
Рилпивирин:
В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ‑1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: K101P и Y181V/I.
Тенофовир:
Мутации в кодоне K65R и K70E вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.
У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ‑1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.
Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ‑1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.
ВИЧ‑1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и с215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир + рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовиру соответственно. Среди этих пациентов, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 - к этравирину, 26 - к эфавирензу и 12 - к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.
Лечение инфекции. Вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ‑1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет. Имеющих показатели РНК ВИЧ‑1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций. Связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тенофовиру или эмтрицитабину.
Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
Детский возраст до 12 лет;
Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина
Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд‑Пью);
Период грудного вскармливания;
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами или вскоре после их отмены:
Препараты, содержащие монокомпоненты рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина;
ННИОТ;
Противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
Противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин;
Ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
Глюкокортикостероидные препараты системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);
Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
Диданозин;
Аналоги цитидина (ламивудин);
Адефовира дипивоксил;
Нефротоксичные препараты (аминогликозиды. Амфотерицин В. Фоскарнет. Ганцикловир. Пентамидин. Ванкомицин. Цидофовир или интерлейкин‑2 (также называемый алдеслейкин).
С осторожностью.
Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью);
Возраст старше 65 лет;
Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).
Одновременное применение с:
Препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
Блокаторами H2‑гистаминовых рецепторов;
Антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция);
Ингибиторами изоферментов P450;
Субстратами Р‑гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).
Беременность.
Не имеется клинических данных об использовании комбинированного препарата у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинированного препарата), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания.
Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин.
Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется.
Не имеется достаточных данных о влиянии монокомпонентов препарата на новорожденных/детей. Поэтому комбинированный препарат не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ‑инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
Внутрь.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ‑инфекции.
Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 55 кг.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата ( см.
Инструкции по применению этих препаратов).
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата.
Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 4 часов после приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка.
Если у пациента возникла рвота более чем через 4 часа после приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, нет необходимости в приеме еще одной таблетки до времени получения следующей плановой дозы препарата.
Коррекция дозы.
В случае необходимости совместного применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек.
Лечение рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина один раз в день у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина Нарушение функции печени.
Имеется ограниченная информация относительно использования рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд‑Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Тем не менее, комбинированный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ‑инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.
Дети (в возрасте менее 12 лет).
Безопасность и эффективность применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у детей в возрасте менее 12 лет и у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.
Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у ВИЧ‑инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (≥1/10);
Часто (≥1/100-
Нечасто (≥1/1000-
Редко (≥1/10000-
Очень редко ( Частота Эмтрицитабин Рилпивирина гидрохлорид Тенофовир дизопроксил фумарат Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: Нейтропения Снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов Нечасто: Анемия2 Нарушения со стороны иммунной системы Часто: Аллергические реакции Нечасто: Синдром восстановления иммунитета Нарушения обмена веществ и питания Очень часто: Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (натощак) Гипофосфатемия1 Часто: Гипергликемия, гипертриглицеридемия Снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов Нечасто: Гипокалиемия1 Редко: Лактатацидоз Нарушения психики Очень часто: Бессонница, необычные сновидения Депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: Головная боль Головная боль, головокружение Головокружение Часто: Сонливость Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: Диарея, тошнота Тошнота, повышение активности панкреатической амилазы Диарея, рвота, тошнота Часто: Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является современным методом диагностики заболеваний центральной нервной системы. Для повышения точности исследования используется внутривенное введение контрастных препаратов, позволяющих детально визуализировать патологические очаги.
Ударно-волновая терапия (УВТ) — это современный неинвазивный метод лечения, который использует акустические волны низкой частоты для стимуляции восстановительных процессов в тканях. За последние два десятилетия этот метод завоевал доверие специалистов и пациентов благодаря своей эффективности и безопасности. В этой статье мы подробно рассмотрим все основные показания к применению ударно-волновой терапии, механизм ее действия и преимущества перед традиционными методами лечения.
Боль в спине — одна из самых частых причин обращения к неврологу и травматологу. Когда врач назначает обследование, пациент часто видит в направлении аббревиатуры МРТ или КТ. Что выбрать, если у вас есть выбор? Эти методы дают разную информацию, и ошибка может стоить не только бюджета, но и драгоценного времени при лечении.
Процедура магнитно-резонансной томографии представляет собой высокоинформативный метод диагностики различных заболеваний внутренних органов и тканей человека без использования рентгеновского излучения. Для того чтобы процедура прошла максимально эффективно и обеспечила точную диагностику, пациенту важно правильно подготовиться к ней заранее.
