Майконил

Другие названия и синонимы

Myconyl.

Действующие вещества

• Флуконазол (200 мг)

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства || Производные триазола

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Флуконазол
• Флуконазол Канон
• Флуконазол-ВЕРТЕКС
• Флуконазол-OBL
• Флуконазол ШТАДА

Аналоги по действию

• Итразол [Итраконазол]
• Орунгал [Итраконазол]
• Итраконазол-АКОС [Итраконазол]
• Румикоз [Итраконазол]

ATX код

J02AC01 Флуконазол.

Описание лекарственной формы

Раствор для инфузий.
Бесцветный или слегка окрашенный прозрачный раствор.
Раствор для инфузий 2 мг/мл.
По 100 мл раствора во флаконе из полиэтилена, закрытого крышкой. Каждый флакон оборачивают полипропиленовой пленкой ВОРР. По 1 флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Состав

Один флакон (100 мл) содержит:
Действующее вещество:
Флуконазол 200 мг;
Вспомогательные вещества:
Натрия хлорид 900 мг, натрия гидроксид q.s., хлористоводородная кислота q.s., вода для инъекций до 100 мл.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь.
Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (maxCmax) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента сYP2C19.
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.
Фармакокинетика у детей.
У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

* показатель, отмеченный в последний день.
Недоношенным детям (гестационный возраст около 28 недель) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).
Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг•ч/мл (в пределах 173-385 мкг•ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг•ч/мл (в пределах 292-734 мкг•ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг•ч/мл (в пределах 167-566 мкг•ч/мл) к 13-му дню.
Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 520-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.
Фармакокинетика у пожилых пациентов.
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, maxCmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4±20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения у молодых пациентов. Одновременный прием диуретиков не вызвал выраженного изменения AUC и maxCmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Таким образом, изменение фармакокинетических параметров флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятнее всего, связано с пониженной функцией почек, характерной для этой группы пациентов.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства распространенных видов сandida: сandida albicans, сandida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), сandida parapsilosis, сandida tropicalis.
Была показана активность флуконазола in vitro >in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: сandida dubliniensis, сandida guilliermondii, сandida kefyr, сandida lusitaniae.
При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных сandida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); сryptococcus neoformans.
(включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp.
Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные вlastomyces dermatitidis, сoccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу.
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14‑α‑деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами сDR (генами резистентности грибов сandida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов сDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к.
Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена сDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
·.
Криптококковый менингит;
·.
Кокцидиоидомикоз;
·.
Инвазивный кандидоз;
·.
Кандидоз слизистых оболочек, в тч орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
·.
Хронический атрофический кандидоз полости рта (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
·.
Рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
·.
Рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
·.
Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами. Проходящими химиотерапию. Или пациенты. Проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Флуконазол показан для лечения доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
Флуконазол применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода). Инвазивного кандидоза. Криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу. Другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой. Одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Одновременное применение с препаратами. Удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента сYP3A4. Такими как цизаприд. Астемизол. Эритромицин. Пимозид и хинидин ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
С осторожностью.
Нарушение показателей функции печени. Нарушение функции почек. Появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями. Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут. Потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца. Нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

При беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего I триместра получали флуконазол в высокой дозе (400-800 мг/сут) при терапии кокцидиоидомикоза в течение более 3 месяцев.
Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.
Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение женщинами в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Внутривенные инфузии.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.
Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
Флуконазол можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин или принимать внутрь; выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У ВИЧ‑инфицированных пациентов с криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых.
При криптококковом менингите в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
При кокцидиоидомикозе.
Может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально и может составлять 11-24 мес.
При инвазивном кандидозе.
Насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение кандидоза слизистой оболочки.
·.
При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
·.
При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местным антисептическими средствами для обработки протеза.
·.
При.
Кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
·.
При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
·.
При.
Кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей.
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.
В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентраций можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных детей рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении ( см дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см.
Дозу для больных с почечной недостаточностью).
Подростки (от 12 до 18 лет).
В зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получения сопоставимого системного воздействия.
Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней.
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом в 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).
Применение у пожилых людей.
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина Применение у больных с почечной недостаточностью.
При однократном приеме изменение дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.
У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
Применение у больных с недостаточностью функции печени.
Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории пациентов, следует соблюдать осторожность.
Флуконазол
Раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

20%.
Раствор декстрозы;

Раствор Рингера;

Раствор Хартмана;

Раствор калия хлорида в декстрозе;

4,2%.
Раствор натрия бикарбоната;

Аминофузин;

0,9%.
Раствор натрия хлорида.
Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов.
Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Побочные эффекты

Наиболее часто (> 1/10) сообщалось о побочных реакциях, таких как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови и сыпь.
Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия; редко - агранулоцитоз лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы:
Редко - анафилаксия.
Со стороны обмена веществ:
Нечасто - снижение аппетита; редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны психики:
Нечасто - сонливость, бессонница.
Со стороны нервной системы:
Часто - головная боль; нечасто - головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия; редко - тремор.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто - боль в животе, рвота, диарея, тошнота; нечасто - запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы; нечасто - холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина; редко - печеночная недостаточность, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение.
Со стороны кожи и подкожножировой клетчатки. Часто - сыпь; нечасто - токсидермия, крапивница, кожный зуд, повышенная потливость; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миалгия.
Прочие. Повышенная утомляемость, слабость, астения, лихорадка.
У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени ( см раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.
Одновременное применение флуконазола со следующими лекарственными средствами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в тч аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт».
(torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан ( см.
Раздел «Противопоказания») Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».
(torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro >in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro >in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Одновременное применение флуконазола со следующими лекарственными средствами не рекомендуется:
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента сYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента сYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента сYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента сYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связанно с ингибированием изофермента сYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин:
Увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S‑амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:
Небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С.
Albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной сryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной А. fumigatus.
Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.
Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Бензодиазепины (короткого действия):
После приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует соблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC.
Триазолама приблизительно на 50%, maxCmax - на 25-50% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом сYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила.
Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:
При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , метаболизируемыми изоферментами сYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментами сYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус).
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента сYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов.
Необходим регулярный контроль артериального давления.