Плавикс

Другие названия и синонимы

Plavix.

Плавикс

Действующие вещества

• Клопидогрел (97.875 мг:75.0 мг)

Фармакологическая группа

Антиагреганты

Плавикс

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Клопидогрел
• Клопидогрел-СЗ
• Клопидогрел Канон
• Тромборель
• Клопидекс

Аналоги по действию

• Тиклид [Тиклопидин]
• Клопигрант А [Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел Ацетилсалициловая кислота, Клопидогрел]
• Клопидогрел ПЛЮС [Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел Ацетилсалициловая кислота, Клопидогрел]
• Плагрил A [Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел Ацетилсалициловая кислота, Клопидогрел]

ATX код

B01AC04 Клопидогрел.

Используется в лечении

• I95.9 Гипотензия неуточненная
• I77.1 Сужение артерий
• I74 Эмболия и тромбоз артерий
• I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненная
• I73.1 Облитерирующий тромбангиит [болезнь Бюргера]
• I73.8 Другие уточненные болезни периферических сосудов
• I73.0 Синдром Рейно
• I70.2 Атеросклероз артерий конечностей
• I63 Инфаркт мозга
• I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
• I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I21 Острый инфаркт миокарда
• I20.0 Нестабильная стенокардия
• Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика

Состав

Описание лекарственной формы

Круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «75» на одной стороне и «I I7I» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 7, 10 или 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или ПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 1, 2 или 3 бл. по 7 или 14 табл.; по 1, 2, 3 или 10 бл. по 10 табл. помещают в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Антиагрегантное.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов (ИАТ). Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.
Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Переход с терапии сильным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).
В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более сильных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК + клопидогрел (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ).
События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале вARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4%) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3%) в группе неизменной ДАТ (p Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в тч кровотечений, которые по шкале вARC более или равны 2 (4% в группе деэскалации и 14,9% в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (p=0,36).
В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.
На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 мес.
У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ≥46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 мес. Пациенты с ВРТ Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале вARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале вARC.

Фармакокинетика

Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.
Средние значения maxCmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного метаболита, производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется главным образом с помощью изофермента сYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4.
Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в исследованиях in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов. maxCmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает maxCmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. maxCmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг 1/2T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 После однократного приема и приема повторных доз 1/2T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика. С помощью изофермента сYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.
Аллель гена сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента сYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.
Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента сYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы - 2%, лиц негроидной расы - 4% и лиц монголоидной расы - 14%.
Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ИАТ (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента СYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 получали схему лечения 600 мг - нагрузочная доза/150 мг - поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью сYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования, метаанализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения ssCss, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.
Не проводилась оценка влияния генотипа сYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.
Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: сURE, сHARISMA, сLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента СYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента СYP2C19.
В исследовании сHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента СYP2C19).
В исследовании сURE, сLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности сYP2C19-метаболизма.
Особые группы пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина - от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента сYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Показания к применению

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
1. У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней). Недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 мес) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него). Повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть.
2. У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q). Включая пациентов. Которые должны получать медикаментозное лечение. И пациентов. Которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование. Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей сердечно-сосудистую смерть. Инфаркт миокарда или инсульт. А также частоту комбинированной конечной точки. Включавшей сердечно-сосудистую смерть. Инфаркт миокарда. Инсульт. Рефрактерную ишемию;
-острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).
Показано. Что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами. Являющимися антагонистами витамина К (АВК). Связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрел + АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией). Имеющим как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Которые не могут принимать АВК (например. При имеющемся особом риске развития кровотечения. Неспособности пациента. По мнению лечащего врача. Адекватно контролировать МНО (международное нормализованное соотношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК). Для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений. Включая инсульт. Показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано. Что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей инсульт. Инфаркт миокарда. Системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть. Преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта ( см «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность;
Острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Умеренная печеночная недостаточность. При которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). Почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения). Заболевания. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечные или внутриглазные). И особенно одновременное применение ЛС. Которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК и НПВП). Пациенты. У которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы. Хирургического вмешательства или других патологических состояний. А также пациенты. Получающие лечение АСК. Гепарином. Варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. НПВП. В тч селективными ингибиторами ЦОГ-2. А также другими ЛС. Применение которых связано с риском развития кровотечений. СИОЗС ( см «Взаимодействие», «Особые указания»). Одновременное применение с ЛС. Являющимися субстратами изофермента сYP2C8 (репаглинид. Паклитаксел) ( см «Взаимодействие»). У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 ( см «Фармакокинетика». Подраздел Фармакогенетика, «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин. Прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций. См «Особые указания»). Недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК. См «Особые указания»).

При беременности и кормлении грудью

Исследования на животных не выявили ни прямые, ни непрямые неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у женщин. Так как многие ЛС выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вкармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Рекомендуемая доза - 75 мг/сут.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг/сут. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг/сут. В клиническом исследовании сURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
ОИМ с подъемом сегмента ST. Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании сLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий. Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно ( см «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP2C19). Низкая активность изофермента сYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см «Фармакокинетика», подраздел Фармакогенетика). У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Пропуск дозы. Если пропущен прием препарата в течение менее 12 ч после запланированного времени - пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время; более 12 ч после запланированного времени - пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не удваивать дозу.
Особые группы пациентов.
Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет. Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп ( см «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей азиатской популяции по оценке влияния генотипа изофермента сYP2C19 на клинические результирующие события.
Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании сAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности.
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в тч более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании сAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: сAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT, ACTIVE-A.
Кровотечения и кровоизлияния.
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК.
Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.
В клиническом исследовании сAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой - 1,4 и 1,6% соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0%. Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше - 7,3% против 6,5%. Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК.
В клиническом исследовании сURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% по сравнению с 2,7%) и малых кровотечений (5,1% по сравнению с 2,4%). В основном источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК.
У пациентов, прекративших терапию комбинацией клопидогрел + АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании сLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании сOMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).
Табличное резюме нежелательных реакций.
Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от ≥1/100 до Системно-органный класс Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна* Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Лейкопения Эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Апластическая анемия Панцитопения Агранулоцитоз Тяжелая тромбоцитопения Приобретенная гемофилия А Гранулоцитопения Анемия Со стороны сердца Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел* Со стороны иммунной системы Анафилактоидные реакции Сывороточная болезнь Перекрестные аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел)* ( см «Особые указания») Аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)* Нарушения психики Спутанность сознания Галлюцинации Со стороны нервной системы Внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом) Головная боль Головокружение Парестезия Нарушения вкусового восприятия Агевзия Со стороны органа зрения Глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза) Со стороны органа слуха и лабиринта Вертиго Со стороны сосудов Гематома Случаи серьезных кровотечений Кровотечения из послеоперационных ран Васкулит Артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение) Бронхоспазм Интерстициальная пневмония Эозинофильная пневмония Желудочно-кишечные нарушения Желудочно-кишечные кровотечения Диарея Боль в животе Диспепсия Язва желудка Язва двенадцатиперстной кишки Гастрит Тошнота Рвота Запор Метеоризм Забрюшинные кровотечения Желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения с летальным исходом Панкреатит Колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит) Стоматит Со стороны печени и желчевыводящих путей Острая печеночная недостаточность Гепатит (неинфекционный) Отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени Со стороны кожи и подкожных тканей Кровоподтеки Кожная сыпь Кожный зуд Кожное кровоизлияние (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) Ангионевротический отек Синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) Эритематозная сыпь Эксфолиативная сыпь Крапивница Экзема Плоский лишай Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Скелетно-мышечные кровотечения (гемартроз) Артрит Артралгия Миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Гломерулонефрит Повышение концентрации креатинина в крови Общие нарушения и реакции в месте введения Кровотечения в месте инъекции Лихорадка Лабораторные и инструментальные данные Увеличение времени кровотечения Снижение числа нейтрофилов Снижение количества тромбоцитов
Описан