Темозолекс

Действующие вещества

• Темозоломид (5 мг)

Фармакологическая группа

Алкилирующие средства

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Темозоломид-Тева
• Темозоломид-Рус
• Темозоломид
• Тезалом
• Темодал

Аналоги по действию

• БиКНУ [Кармустин]
• Дакарбазин-ЛЭНС [Дакарбазин]
• Дакарбазин медак [Дакарбазин]
• Дакарбазин-Рус [Дакарбазин]

ATX код

L01AX03 Темозоломид.

Используется в лечении

• D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы
• C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы
• C71 Злокачественное новообразование головного мозга
• C43 Злокачественная меланома кожи

Описание лекарственной формы

Капсулы.
Дозировка 5 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Дозировка 20 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус синего цвета, крышечка голубого цвета.
Дозировка 100 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 2, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.
Дозировка 130 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета.
Дозировка 140 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус коричневого цвета, крышечка коричневого цвета.
Дозировка 180 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус красного цвета, крышечка красного цвета.
Дозировка 250 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Содержимое капсул - порошок от почти белого цвета до светло-розового, возможно присутствие розовых вкраплений.
Капсулы 5 мг, 20 мг, 100 мг, 130 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5, 10, 15, 20, 25, 30 капсул в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполнено ватой медицинской.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 1, 2, 3, 4, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке из картона для потребительской тары.
По 1 банке вместе с инструкций по применению в пачке из картона для потребительской тары.

Состав

Действующее вещество:
Темозоломид - 5 мг, 20 мг, 100 мг, 130 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза безводная - 50,00/200,00/67,60/87,88/94,64/121,68/169,00 мг,.
Карбоксиметилкрахмал натрия - 14,60/58,40/10,00/13,00/14,00/18,00/25,00 мг,.
Кремния диоксид коллоидный - 8,00/32,00/8,00/10,40/11,20/14,40/20,00 мг,.
Винная кислота - 0,80/3,20/11,00/14,30/15,40/19,80/27,50 мг,.
Стеариновая кислота - 1,60/6,40/3,40/4,42/4,76/6,12/8,50 мг.
Состав твердых желатиновых капсул («Капсугель», Бельгия):
Для дозировки 5 мг.
Корпус капсулы:
Титана диоксид - 2%, желатин - до 100%;
Крышечка капсулы:
Титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.
Для дозировки 20 мг.
Корпус капсулы:
Краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,1253%, желатин - до 100%;
Крышечка капсулы:
Краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,8817%, желатин - до 100%.
Для дозировки 100 мг.
Корпус капсулы:
Краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,8817%, желатин - до 100%;
Крышечка капсулы:
Для дозировки 130 мг.
Корпус капсулы:
Крышечка капсулы:
Краситель пунцовый [Понсо 4R] - 0,2401%, диоксид титана - 1,5004%, краситель солнечный закат желтый - 1,2753%, желатин - до 100%.
Для дозировки 140 мг.
Корпус капсулы:
Индигокармин - 0,0632%, краситель пунцовый [Понсо 4R] - 1,2637%, титана диоксид
0,7362%, желатин - до 100%;
Крышечка капсулы:
0,7362%, желатин - до 100%.
Для дозировки 180 мг.
Корпус капсулы:
Краситель пунцовый [Понсо 4R] - 1,36%, оксид железа красный - 0,85%, титана диоксид - 2,50%, желатин - до 100%;
Крышечка капсулы:
Краситель пунцовый [Понсо 4R] - 1,36%, оксид железа красный - 0,85%, титана диоксид - 2,50%, желатин - до 100%.
Для дозировки 250 мг.
Корпус капсулы:
Крышечка капсулы:

Фармакокинетика

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма почками. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация в плазме крови (maxCmax) достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - 20 мин) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения кишечником в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4‑амино‑5‑имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение maxCmax на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.
Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения.
Фармакокинетический профиль у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, однако, максимальная переносимая доза у детей и у взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Фармакодинамика

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7.
По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Нарушается структура и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), клеточный цикл.

Показания к применению

Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

Распространенная метастазирующая меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);

Выраженная миелосупрессия;

Беременность;

Период грудного вскармливания;

Детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
С осторожностью.

Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Пожилой возраст (старше 70 лет);

Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

При беременности и кормлении грудью

Исследования применения темозоломида у беременных женщин не проводились. В доклинических исследованиях выявлено тератогенное действие и токсическое воздействие темозоломида на плод. В связи с этим применение препарата противопоказано во время беременности.
Не известно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком. В связи с этим во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи.
Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного количества капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома.
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет).
Первичное лечение.
Проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр).
Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42‑дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 . 109/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 . 109/л), критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при комбинированном лечении с лучевой терапией.

Критерий токсичности	Перерыв в приеме препарата*	Прекращение приема препарата
Абсолютное количество нейтрофилов	>500/мкл (>0,5 109/л), но 9/л)	9/л)
Количество тромбоцитов	>10000/мкл (>10 109/л), но 9/л)	9/л)
сTC негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты	Степень 2	Степень 3 или 4

* Возобновление приема темозоломида возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий:
Абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 . 109/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 . 109/л), сTC не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия.
Назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1:
Темозоломид назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23‑дневным перерывом в лечении.
Цикл 2:
Доза препарата может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности сTC) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 . 109/л), а количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 . 109/л).
Если в цикле 2 доза темозоломида не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23‑дневным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22‑й день лечения (21‑й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы темозоломида следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозирования темозоломида при адъювантной терапии.

Ступень	Доза (мг/м2/сут)	Примечание
-1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности ( см табл. 3).
0	150	Доза во время цикла 1.
1	200	Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности).

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии.

Критерий токсичности	Уменьшить дозу на 1 ступень ( см табл. 2)	Прекращение приема
	9/л)	*
	9/л)	*
сTC негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4*

* Препарат следует отменить, если требуется снижение дозы до 2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3‑х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, темозоломид назначают в дозе 200 мг/м2.
1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 . 109/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 . 109/л).
Особые группы пациентов.
Дети.
Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд‑Пью) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности.
Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы.
У пациентов, принимающих темозоломид, может развиться миелосупрессия. включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном количестве нейтрофилов >1500/мкл (1,5 . 109/л) и тромбоцитов >100000/мкл (100 . 109/л), полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22‑й день (21‑й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее
Еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 . 109/л), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100 . 109/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0 . 109/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 . 109/л) в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень.
Возможные дозы: 100 мг/м2/сут, 150 мг/м2/сут и 200 мг/м2/сут. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2/сут.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение темозоломидом следует прекратить.

Побочные эффекты

Опыт применения капсул в клинических исследованиях.
У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию.
Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией и также в виде монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано с частотой «часто».
Или «очень часто» при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5), частота результатов лабораторных исследований 3-4 степени приведена после каждой таблицы.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Впервые выявленная мультиформная глиобластома.
В Таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Системно-органный класс	Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид) n = 288*	Адъювантная терапия темозоломидом n = 224
Инфекционные и паразитарные осложнения
Часто:	Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта.	Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Нечасто:		Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобные симптомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто:	Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения.	Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Нечасто:	Фебрильная нейтропения, анемия.	Лимфопения, петехии.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто:	Синдром Иценко‑Кушинга.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	Анорексия.
Часто:	Гипергликемия, снижение массы тела.	Снижение массы тела.
Нечасто:	Гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение массы тела.	Гипергликемия, повышение массы тела.
Нарушения психики
Часто:	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница.	Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница.
Нечасто:	Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации.	Галлюцинации, амнезия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	Головная боль.	Судороги, головная боль.
Часто	Судороги, угнетение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор.	Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи, тремор.
Нечасто:	Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия.	Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение.
Нарушения со стороны органов зрения
Часто:	Нечеткость зрения.	Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия.
Нечасто:	Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазах.	Снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
Часто:	Снижение слуха.	Нарушение слуха, звон в ушах.
Нечасто:	Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе.	Глухота, головокружение, боль в ухе.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто:	Сердцебиение.
Нарушения со стороны сосудов
Часто:	Кровоизлияния, отеки, отек ног.	Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног.
Нечасто:	Мозговое кровоизлияние, гипертония.	Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто:	Одышка, кашель.
Нечасто:	Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.	Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Запор, тошнота, рвота.
Часто:	Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия.	Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту.
Нечасто:		Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто:	Сыпь, алопеция.
Часто:	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд.	Сухость кожи, зуд.
Нечасто:	Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации.	Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто:	Мышечная слабость, артралгия.	Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия.
Нечасто:	Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия.	Миопатия, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто:	Учащенное мочеиспускание, недержание мочи.	Недержание мочи.
Нечасто:		Дизурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто:	Импотенция.	Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	Усталость.
Часто:	Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса.	Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса.
Нечасто:	Астения, покраснение, ощущение «приловов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда.	Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Часто:	Повышение АЛТ.	АЛТ.
Нечасто:	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение АСТ.

* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.
Лабораторные показатели.
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксичных препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома.
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности, тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата темозоломид.
Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Редко:	Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	Нейтропения или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени).
Нечасто:	Панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:
Часто:
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:
Часто:	Сонливость, головокружение, парестезия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Часто:	Одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Рвота, тошнота, запор.
Часто:	Диарея, боль в животе, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Часто:	Сыпь, зуд, алопеция.
Очень редко:	Многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:
Часто:	Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса.
Очень редко:	Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек.

Результаты лабораторных исследований.
Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17%.
Соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы.
Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8%.
И 4% случаях соответственно.
Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21‑м днем и 28‑м днем), а восстановление было быстрым, обычно, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
Пол.
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов 9/л), (12% по сравнению с 5%), и тромбоцитопении 4 степени тяжести (9/л), (9% по сравнению с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин по сравнению с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Пациенты детского возраста.
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Взаимодействие

Совместный прием с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, ондансетроном, блокаторами H2‑гистаминовых рецепторов не изменяет клиренс темозоломида.
Совместное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное снижение клиренса темозоломида.
В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение темозоломида совместно с другими препаратами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Передозировка

Симптомы.
При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2.
(суммарная доза, полученная за цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней). В числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения. Осложненное или не осложненное инфекцией. В некоторых случаях длительное и выраженное. С фатальным исходом.
Лечение.
Антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Особые указания

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций.
Оппортунистические инфекции (такие как, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как, вирус гепатита В и цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.
Герпетический менингоэнцефалит.
В постмаркетинговый период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (вк