Действующие вещества
Фармакологическая группа
Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы || Ингибиторы ВИЧ протеаз
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- Тенофовир
- Тенофовир-ТЛ
- Виреад
- Вирфотен
- ТЕНОФ
Аналоги по действию
- Бараклюд [Энтекавир]
- Элгравир [Энтекавир]
- Энтекавир Сан [Энтекавир]
- Энтекавир [Энтекавир]
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки двояковыпуклые, треугольной формы с закругленными концами, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» с другой стороны. На поперечном разрезе два слоя: ядро белого или почти белого цвета и оболочка голубого цвета.
При производстве на Хетеро Лабс Лмитед.
30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, укупоренный защитной пленкой фольга/ПВХ, укупоренном пластиковой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми.
Свободное пространство в банке при необходимости заполнения ватой медицинской гигроскопической.
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
При производстве на ООО «МАКИЗ‑ФАРМА».
30 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой с многослойной уплотнительной крышкой с многослойной уплотнительной прокладкой для индукционной запайки.
Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической.
1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Состав
1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
Тенофовира дизопроксил фумарат - 300,00 мг;
Вспомогательные вещества:
Кроскармеллоза натрия - 40,00 мг, лактозы моногидрат - 153,66 мг, целлюлоза микрокристаллическая МКЦ‑102 - 133,34 мг, крахмал прежелатинизированный - 33,33 мг, магния стеарат - 6,67 мг;
Оболочка:
[Гипромеллоза - 28,0%, титана диоксид - 22,51%, лактозы моногидрат - 40,0%, триацетин - 8,0%, лак алюминиевый на основе красителя индигокармин - 1,49%] - 32,00 мг.
Фармакокинетика
При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25% и до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает.
После однократного перорального приема натощак дозы 300 мг, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 ± 0,4.
Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. Период полувыведения (T1/2) из клетки - >60.
После однократного перорального приема тенофовира, T1/2.
Тенофовира - приблизительно 17.
После многократного перорального приема в дозе 300 мг 1 раз в день (в условиях приема не натощак), 32 ± 10%.
Принятой дозы определяется в моче в течение более 24.
Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Фармакодинамика
Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo.
Превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.
Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат.
Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2) и вирусу гепатита в.
Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ‑1 и полимеразу вируса гепатита в.
По конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК.
Резистентность.
Резистентность при ВИЧ‑1. Штаммы ВИЧ‑1, со сниженной чувствительностью к тенофовиру и K65R мутации в обратной транскриптазе были получены in vitro и у некоторых пациентов. Применение тенофовира дизопроксил фумарата следует избегать пациентам со штаммами мутаций K65R, ранее получавшим антиретровирусную терапию.
Резистентность при гепатите в.
Мутаций вируса гепатита в, связанных с резистентностью к тенофовиру, выявлено не было.
Показания к применению
Лечение ВИЧ‑1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых.
Лечение хронического вирусного гепатита в.
У взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью. признаками активной репликации вируса. постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ). гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
Период лактации.
Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Одновременный прием с адефовиром ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью.
У пациентов с сахарным диабетом;
У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
У пациентов с нарушением функции почек ( см раздел «Особые указания»);
У пациентов. одновременно принимающих другие лекарственные препараты. обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды. амфотерицин в. фоскарнет. ганцикловир. пентамидин. ванкомицин. интерлейкин‑2. цидофовир). такролимус. нестероидные противовоспалительные препараты. ингибиторы протеазы ВИЧ. усиленные ритонавиром или кобицистатом ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты ( см раздел «Особые указания»);
Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
При беременности и кормлении грудью
При решении вопроса о применении препарата при беременности необходимо соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском применения препарата для плода. В связи с выявленными изменениями костной ткани на фоне приема препарата, и ограниченным опытом применения рекомендуется с осторожностью применять препарат во время беременности. Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
Кормящие матери:
ВИЧ‑инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь,.
Независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза для лечения ВИЧ‑1 инфекции:
300 мг 1 раз в день.
Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни.
При лечении хронического гепатита в: 300 мг 1 раз в день.
У HBeAg‑положительных пациентов.
Без цирроза печени лечение следует продолжать по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по HBe (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита в, с выявлением анти‑HBe), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких‑либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита в, в сыворотке крови.
У HBeAg‑отрицательных пациентов.
Без цирроза печени лечение следует продолжать по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2‑х лет рекомендуется регулярно обследовать больного с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного больного лечение остается адекватным.
Рекомендованный режим дозирования ТЕНОФ 300 при почечной недостаточности.
Клиренс креатинина 50-80 мл/мин - нет необходимости корректировать дозу.
Необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.
Клиренс креатинина 30-49 мл/мин - 300 мг каждые 48.
Клиренс креатинина менее 30 мл/мин (включая пациентов, которым необходим гемодиализ): препарат применять.
Не рекомендуется.
Пациентам с нарушением функции печени.
Не требуется коррекции дозы препарата.
Длительность лечения препаратом ТЕНОФ 300 определяется индивидуально лечащим врачом.
Передозировка
В случае передозировки, пациент должен быть обследован для выявления возможных признаков интоксикации. В случае необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия.
Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. После приема 300 мг тенофовира, 4‑часовая процедура гемодиализа приводит к удалению приблизительно 10% принятой дозы тенофовира.
Побочные эффекты
Краткие данные о профиле безопасности.
ВИЧ‑1 и гепатит в.
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной ренальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек ( см раздел «Особые указания»).
ВИЧ‑1.
Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести.
Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из‑за реакций со стороны желудочно‑кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия ( см раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом ( см раздел «Особые указания»).
Гепатит в.
Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита в.
У пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита в.
( см раздел «Особые указания»).
Краткие сведения о побочных реакциях.
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ‑1.
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ‑1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита в.
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита в, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом в.
И с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель.
Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288‑недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата Статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2/45) из группы эмтрицитабина + тенофовира и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13%.
(6/45) пациентов из группы тенофовира, 13% (6/45) из группы эмтрицитабина + тенофовира и 9% (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата На 168‑й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира, 11% (5/45) в группе эмтрицитабина + тенофовира и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18%.
(8/45) в группе тенофовира, 7% (3/45) в группе эмтрицитабина + тенофовира и 9% (2/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд‑Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций ( см раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину.
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин‑резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто.
- гипофосфатемия;
Нечасто - гипокалиемия;
Редко - лактоацидоз3.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто.
- головокружение;
Часто - головная боль.
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта.
Очень часто.
- диарея, рвота, тошнота;
Часто - боль в животе, вздутие, метеоризм;
Нечасто - панкреатит3.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз;
Редко - жировая дистрофия печени3, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто.
- кожная сыпь;
Редко - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно‑мышечной и соединительной ткани.
Нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость;
Редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,2, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто - повышение креатинина;
Редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто.
- астения;
Часто - усталость.
1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).
3 Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.
Описание отдельных побочных реакций.
ВИЧ‑1 и гепатит в.
Нарушение функции почек.
Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию ( см раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ‑инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира ( см раздел «Особые указания»).
ВИЧ‑1.
Взаимодействие с диданозином.
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме у ВИЧ‑инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
В рамках 144‑недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ‑инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна ( см раздел «Особые указания).
Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией.
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы ( см раздел «Особые указания»).
Гепатит в.
Обострение гепатита во время лечения.
В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до проявления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥2log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения.
У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Другие особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось.
Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек.
Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир.
Особые указания
Общие.
Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита в.
ВИЧ‑1.
Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью.
Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит в.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами.
Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом.
Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток сD4, возможно из‑за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ‑1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами.
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ‑инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых.
Влияние на функцию почек.
Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике ( см раздел «Побочное действие»).
Контроль функции почек.
Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функцией почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек.
Если уровень фосфата в сыворотке крови Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности.
Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина в, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина‑2).
Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.
Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.
Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат).
Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек.
Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК Взрослые пациенты с КК Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски.
Применение тенофовира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК Воздействие на костную ткань.
В контролируемом 144‑недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ‑инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности кости (МПК) в области бедренной кости и позвоночника.
Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144‑й неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель.
Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек ( см раздел «Побочное действие»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Заболевания печени.
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом в, с декомпенсированным циррозом печени и степенью >9 по классификации Чайлд‑Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита.
Обострение во время лечения.
Спонтанные обострения хронического гепатита в.
Являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови ( см раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, потому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения.
Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита в.
Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита в, и большинство из них разрешается без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита в.
Необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита в.
Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита с или D.
Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита с.
Или D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ‑1 и вирусом гепатита в.
В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см выше «Обострение гепатита».
Лактоацидоз.
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозида, для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном‑альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита с, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия.
У пациентов с ВИЧ‑инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия).
Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144‑недельные данные, полученные у ВИЧ‑инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения.
In vitro и in vivo >in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени.
Поступали сообщения о развит
