Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы || Ингибиторы ВИЧ протеаз
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AF07 Тенофовира дизопроксил.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Для дозировки 150 мг:
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжевым оттенком до коричневого цвета.
Для дозировки 300 мг:
Овальные с заостренными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжевым оттенком до коричневого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.
По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в транспортную тару.
По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона.
Пачки помещают в транспортную тару.
Действующее вещество:
Тенофовира дизопроксил фумарат 150 мг, 300 мг.
Вспомогательные вещества:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро:
Карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 16,5 мг/33,0 мг, натрия стеарил фумарат - 5,9 мг/11,8 мг, кроскармеллоза натрия
21,0 мг/42,0 мг, лактозы моногидрат - 36,0 мг/72,0 мг, гипромеллоза Е‑15 - 4,8 мг/9,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) - 65,8 мг/131,6 мг.
Готовая водорастворимая пленочная оболочка.
- 9,0 мг/18,0 мг. Состав оболочки: гипромеллоза - 74,2%, макрогол 6000 - 14,3%, титана диоксид - 3,5%, тальк - 2,3%, краситель железа оксид красный - 1,4%, краситель железа оксид желтый - 4,3%).
Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo >in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.
Всасывание.
После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Сmax, AUC и сmin.
326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг*ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно.
Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC.
Тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Сmax
Приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Сmax.
В сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение.
После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм.
Исследования.
In vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов сYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro.
Лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ сYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, сYP2D6, сYP2C9, сYP2E1 или сYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ сYP450 за исключением сYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата сYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован сYP450.
Выведение.
Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин).
Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность-нелинейность.
Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пожилые пациенты.
Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол.
Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.
Раса.
Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети.
ВИЧ-1.
Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг, инфицированных ВИЧ‑1.
Средние (± SD) значения Сmax.
И AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ±.
1,22 мкг*ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.
Хронический гепатит В.
Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.
У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.
Нарушение функции почек.
Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг*ч/мл у лиц с КК >80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30%) нг*ч/мл, 6009 (42%) нг*ч/мл и 15985 (45%) нг*ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням сmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК max.
1032 нг/мл и среднего значения AUC0-48 42857 нг*ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата был изменен у взрослых пациентов с КК Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК Нарушение функции печени.
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% сV) значения Сmax.
И AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печении 305 (24,8%) нг/мл, и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Внутриклеточная фармакокинетика.
Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином,
Примерно 10 часов.
Механизм действия.
Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя.
Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ‑1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro >in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ.
Активность против ВИЧ in vitro.
Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50 - 50%.
Эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л
Против первичных изолятов ВИЧ‑1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ‑1 подтипов А, С,.
D, Е, F,.
G.
И О, а также против ВИЧBa1 в первичных моноцитах/макрофагах.
Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ‑2 с 50% эффективной концентрацией EC50.
В 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ‑4.
Активность против ВГВ.
Активность против ВГВ in vitro.
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro.
Оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения сC50.
(50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность.
Резистентность ВИЧ.
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.
В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ‑1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам.
Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.
Резистентность ВГВ.
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM2041/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса «дикого» типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза большую, чем вирус «дикого» типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtА181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус «дикого» типа. Вирусы, содержащие замену rtA181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины EC50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса «дикого» типа.
Инфекция ВИЧ‑1.
Лечение ВИЧ‑1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ‑1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Или токсичности. Исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
Гепатит В.
Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
Компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса. Постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
Доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
Декомпенсированным заболеванием печени.
Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с.
Компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса. Что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 12 лет и масса тела
Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
Почечная недостаточность тяжелой степени (КК
Период лактации.
Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Одновременный прием с адефовиром ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью.
У пациентов с сахарным диабетом; у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет).
У пациентов с нарушением функции почек ( см раздел «Особые указания»).
У пациентов. Одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды. Амфотерицин В. Фоскарнет. Ганцикловир. Пентамидин. Ванкомицин. Интерлейкин‑2. Цидофовир);
Такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты ( см раздел «Особые указания»).
Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Беременность.
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Период грудного вскармливания.
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.
Фертильность.
Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.
Выбор тенофовира для лечения ВИЧ‑1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.
Взрослые.
Рекомендованная доза препарата для лечения ВИЧ и хронического гепатита В - 300 мг 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Хронический гепатит В.
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:
Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg.
И ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.
Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs.
Или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.
Дети от 12 до 18 лет.
ВИЧ‑1:
В возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата составляет 300 мг 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Хронический гепатит В:
В возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата 300 мг 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела Пропущенная доза.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 дозу. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата, то еще 1 дозу принимать не следует.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.
Нарушения функции почек.
Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.
Взрослые.
Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки.
Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием препарата в дозе 300 мг каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа.
Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК В связи с невозможностью осуществить коррекцию режима дозирования, применение препарата у пациентов этой группы противопоказано.
Дети.
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени.
Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без) если они прекратили прием тенофовира, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.
Краткие данные о профиле безопасности.
ВИЧ-1 и гепатит В.
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек ( см раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1.
Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия ( см раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом ( см раздел «Особые указания»).
Гепатит В.
Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также, как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В ( см раздел «Особые указания»).
Краткие сведения о побочных реакциях.
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.
Клинические исследования ВИЧ‑1.
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ‑1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита В.
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288‑недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22). В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата Статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13% (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата На 168-й неделе в данной популяции пациентов с некомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира, 11% (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8/45) в группе тенофовира, 7% (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций ( см раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину.
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин-резистентных пациентов в течение 96 педель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1000 до 1/10000 до Таблица 1. Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира, на основании клинических исследований и пострегистрационного анализа.
| Классы систем органов и частота | Побочные реакции |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто | Гипофосфатемия1 |
| Нечасто | Гипокалиемия1 |
| Редко | Лактоацидоз3 |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Головокружение | |
| Часто | Головная боль |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Диарея, рвота, тошнота | |
| Часто | Боль в животе, вздутие, метеоризм |
| Панкреатит3 | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Часто | Повышение активности «печеночных» трансаминаз |
| Редко | Жировая дистрофия печени3, гепатит |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Кожная сыпь | |
| Редко | Ангионевротический отек |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
| Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 | |
| Редко | Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,2, миопатия1 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Повышение креатинина | |
| Редко | Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Астения | |
| Часто | Усталость |
1.
Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2.
Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).
3.
Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.
Описание отдельных побочных реакции ВИЧ‑1 и гепатит В.
Нарушение функции почек.
Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию ( см раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира ( см раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1.
Взаимодействие с диданозином.
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
В рамках 144‑недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофия в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Соо
Перелом кости — это всегда серьезное испытание для организма. Однако современная медицина предлагает широкий спектр решений: от классической гипсовой повязки до высокотехнологичных операций. В этой статье мы подробно разберем, как лечат переломы сегодня, какие методы считаются наиболее эффективными и в каких случаях врачи выбирают хирургический подход.
Полусухожильная мышца (англ. semitendinosus) – это одна из трех мышц, составляющих группу мышц задней поверхности бедра. Она расположена в задней и внутренней части бедра. Полусухожильная мышца названа так из-за того, что она имеет длинное сухожилие. Мышца веретенообразная и заканчивается немного ниже середины бедра длинным круглым сухожилием, которое лежит вдоль медиальной стороны подколенной ямки, затем она огибает медиальный мыщелок большеберцовой кости и проходит над медиальной коллатеральной связкой коленного сустава, от которой она отделена бурсой, и прикрепляется к верхней части медиальной поверхности тела большеберцовой кости. Полусухожильная мышца более поверхностная, чем полуперепончатая мышца. Однако, поскольку полуперепончатая мышца более широкая и плоская, чем полусухожильная мышца, полуперепончатую мышцу все же можно пальпировать напрямую.
Чтобы выбрать ортез/бандаж правильно и не навредить, первым делом нужен диагноз врача. Затем измерьте ногу в трех точках (выше, по центру, ниже колена), выбирайте тип (эластичный, с шарнирами, со спиралями) по степени фиксации и задаче (профилактика, реабилитация после травмы, поддержка), учитывайте материал (синтетика лучше для спорта) и не берите безразмерный или «модный» вариант, который не подходит под диагноз и размер, чтобы не нарушить кровообращение и не усугубить проблему
Остеоартроз представляет собой наиболее распространённую форму хронических заболеваний суставов. В норме суставные поверхности костей покрыты гиалиновым хрящом, который обеспечивает гладкое скольжение и выполняет функцию амортизации. При остеоартрозе происходит прогрессирующее разрушение хряща, что сопровождается болевым синдромом, отёчностью и нарушением подвижности сустава. По мере прогрессирования заболевания возникают субхондральные изменения, остеофиты (костные шпоры), а также могут отслаиваться фрагменты хряща и кости. В ответ на дегенеративные изменения активируется воспалительный каскад с высвобождением цитокинов и ферментов, усугубляющих деструкцию хрящевой ткани. На поздних стадиях наблюдается полное истирание хряща, с прямым контактом и трением костей, что приводит к выраженной деформации сустава и усилению болевого синдрома [1]. Остеоартроз затрагивает не только гиалиновый хрящ, но и весь суставной комплекс, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную оболочку и периартикулярную мускулатуру. Характерные изменения включают фибрилляцию, трещины, изъязвление и утрату толщины поверхности хряща [2].
