Зигомикоз (фикомикоз)- общее обозначение оппортунистических микозов, вызываемых представителями различных родов класса Zygomycetes.
Зигомикоз не очень часто встречающееся заболевание, по сравнению с другими оппортунистическими микозами, такими как кандидоз и аспергиллез. Первый случай зигомикоза описан Paultauf в 1885 г. Его описание достаточно полное для предположения о том, что возбудителем заболевания является Absidia corymbifera. Первое время большинство возбудителей зигомикоза относили к грибам рода Mucor, однако позднее их повторно классифицировали в различные роды и семейства порядка Mucorales.
Вскоре стало очевидным, что среди возбудителей зигомикоза преобладают Rhizopus spp., а не Mucor spp. По мере накопления информации о данной патологии, стала очевидна связь зигомикоза с онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, длительным применением антибиотиков, кортикостероидов, дефероксамина, иммуносупрессоров.
По мере совершенствования диагностики расширился спектр возбудителей. Наряду с представителями родов Rhizopus, Mucor и Absidia, стали идентифицировать виды родов Rhizomucor, Apophysomyces, Saksenaea, сunninghamella, сokeromyces, и Syncephalastrum spp.
Соответственно, описания клинической картины заболевания также стали более разнообразными. Если ранее выделяли преимущественно риноцеребральный, легочный и диссеминированный формы зигомикоза, то к настоящему времени стали также известны гастроинтестинальная, кожная и подкожная формы, аллергическая реакция и бессимптомная колонизация.
С совершенствованием клинико-лабораторных методов стало возможным установить диагноз на более ранних стадиях заболевания, а благодаря разработкам новых хирургических методов лечения и успехам антимикотической терапии в настоящее время, удается избежать 100% летальности, которая сопутствовала зигомикозу в недалеком прошлом.
Причины
Возбудители зигомикоза - низшие грибы в царстве грибов являются представителями самостоятельного отдела - Zygomycota. Этот отдел разделен на два класса: Trichomycetes, которые не являются патогенными для человека, и Zygomycetes, который содержит патогенные виды.
Класс Zygomycetes подразделен на три порядка: Mucorales, Mortierellales и Entomophthorales. Порядок Mucorales разделен на пять семейств: Mucoraceae, сunninghamellaceae, Saksenaeaceae, Thamnidiaceae, Syncephalastraceae. К семейству Mucoraceae относят представителей родов Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor и Apophysomyces - наиболее частых возбудители зигомикозов.
Зигомикоз у людей преимущественно вызывают микромицеты рода Rhizopus, главным образом, Rhizopus oryzae и Rhizopus microsporus. Реже возбудителями заболевания являются Mucor spp. (M. indicus, M. circinelloides и ). В семействе сunninghamellaceae только сunninghamella bertholletiae является патогенным для человека.
Род Saksenaea включает только Saksenaea vasiformis. сokeromyces (представитель семей ства Thamnidiaceae) также имеет один вид, который может колонизировать кишечник и урогенитальный трактат. Syncephalastrum racemosum и Mortierella wolfii не вызывают заболевания у человека, но являются возбудителями зигомикоза у крупного рогатого скота.
Порядок Entomophthorales включает в себя два семейства Ancylistaceae (с родом сonidiobolus) и вasidiobolaceae (с родом вasidiobolus). Все случаи заболевания человека базидиоболомикозом вызваны видом вasidiobolus ranarum. Род сonidiobolus содержит несколько видов, патогенных для млекопитающих. Основным возбудителем заболеваний у человека считается сonidiobolus coronatus. Большинство членов порядка Entomophthorales являются патогенами насекомых и других беспозвоночных. Случаи базидиоболомикоза и конидиоболомикоза у человека отмечены в тропических регионах, преимущественно в Африке, Азии, Центральной Америке.
Как видно из приведенной классификации, основные возбудители зигомикоза принадлежат к семейству Mucoraceae.
Грибы класса Zygomycetes распространены повсеместно. Они обитают в почве, часто встречаются в гниющих отходах и пищевых продуктах, особенно - в хлебе и зерне. Мелкий размер спор (в среднем - 6,6 мкм) способствует распространению по воздуху, даже при помощи незначительных колебаний воздушных потоков, на большие расстояния.
Представители семейства Mucorales могут быть выявлены в лаборатории в качестве контаминатов или загрязнителей исследуемого материала или среды.
Главный путь проникновения зигомицетов в организм больного - дыхательный. Например, неоднократно отмечали вспышки риноцеребральной или легочной форм зигомикоза у рабочих, участвовавших в раскопках, строительстве или контактировавших с загрязненными фильтрами кондиционеров.
Вторым по частоте является чрезкожный путь проникновения зигомицетов (места инъекций, особенно - у наркоманов, при нанесении татуировок, укусах насекомых, ожогах, мацерации).
Возможно проникновение зигомицетов в желудочно-кишечный тракт вместе с продуктами питания (с ферментированным молоком, с высушенными хлебными изделиями, с алкогольными напитками, полученными из зерна), а также при приеме загрязненных спорами фито- или гомеопатических средств.
Отмечали также проникновение в организм спор через загрязненный инструментарий, используемый при различных манипуляциях (инъекции, введение зондов, взятие соскобов ), что особенно актуально у онкологических больных.
В последнее время неоднократно проводили попытки систематизации имеющихся данных об этом заболевании. В одном из ретроспективных исследований, проведенном в США, были рассмотрены все описанные клинические случаи зигомикоза с 1940 по 2003 гг. в США, которых оказалось 929. При исследовании выявлено, что частота зигомикоза составляет 1,7 случаев на 1000000 людей в год, приблизительно 500 случаев в год.
При исследованиях, основанных на паталогоанатомических заключениях, показано, что распространенность зигомикоза составляет от 1 до 5 случаев на 10 000 вскрытий. Инвазивный зигомикоз развивается реже, чем инвазивный кандидоз и аспергиллез. Однако у пациентов с более высоким риском развития оппортунистических инфекций, например, у реципиентов - трансплантантов стволовых кроветворных клеток (ТСКК), распространенность зигомикоза столь же высока - от 2 до 3 %.
Средний возраст больных зигомикозом составляет 38-40 лет, большинство из них (65%) - мужчины. Наиболее часто встречающимися клиническими формами заболевания являются: синусит (39%), поражение легких (24%), кожи (19%) и диссеминированный процесс (23%). Летальность зависит от клинической формы и фонового заболевания и составляет, по данным разных исследователей, от 36% до 85%.
Факторы риска.
Зигомикоз, как и многие другие инвазивные микозы, развивается преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов. Главными факторами риска у данной категории больных являются: декомпенсированный сахарный диабет, онко- и гематологическая патология, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5×109/л в течение 1 недели или более), СПИД, состояние после трансплантации органов и ТСКК.
Большое значение имеет также длительная иммуносупресивная и цитостатическая терапия, длительный прием глюкокортикоидов и дефероксамина.
Недавно был описан ряд случаев возникновения зигомикоза у реципиентов аллогенных трансплантантов внутренних органов на фоне профилактики вориконазолом. Все эти случаи указывают на увеличение частоты зигомикоза у пациентов, получающих в качестве пред- и послеоперационной подготовки вориконазол, но точная роль этого препарата в увеличении предрасположенности пациентов к зигомикозу не ясна.
Большинство описанных случаев заболевания, на фоне терапии вориконазолом, развились у пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов по поводу основной патологии. Однако заслуживает внимания однородность случаев возникновения зигомикоза у пациентов, получающих данный антимикотик. Вориконазол обладает широким спектром действия в отношении Aspergillus spp., сandida spp., Scedosporium spp., опако(фео)гифомицетов, но он неактивен в отношении зигомицетов. Следовательно, можно предположить, что вориконазол, предотвращая развитие других инвазивных микозов, увеличивает продолжительность жизни пациентов с иммунодефицитами, одновременно повышая вероятность инфицирования их зигомицетами.
Это же явление характерно для профилактики итраконазолом, использование которого также можно расценить как независимый фактор риска для развития зигомикоза. Существуют сообщения о развитии зигомикоза у пациентов, получавших каспофунгин или каспофунгин с вориконазолом.
Патогенез
Зигомицеты, попадая в организм здорового человека, погибают в результате действия мононуклеарных и полиморфоноядерных фагоцитов, а также благодаря воздействию окислительно-восстановительных систем сыворотки крови. При клинических наблюдениях выявлено, что фагоцитам принадлежит основная роль в предотвращении развития инфекции. Эти же исследователи доказали, что пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска возникновения зигомикоза. Кроме того, нарушение функциональной способности фагоцитов также является фактором риска развития зигомикоза. Известно, что гипергликемия и ацидоз вызывают нарушение киллерной активности фагоцитов, других механизмов повреждения. Из вестно также, что длительная терапия кортикостероидами нарушает функциональные способности бронхоальвеолярных макрофагов, в результате чего они не могут предотвратить прорастание спор после инфицирования.
Точные механизмы, в результате которых кетоацидоз, гипергликемия и стероиды нарушают функции фагоцитов, остаются неизвестными.
Недавно выявили важную клиническую особенность повышенной восприимчивости к зигомикозу пациентов с увеличенным содержанием свободного железа в сыворотке крови. В течение двух последних десятилетий стало известно, что пациенты, получающие дефероксамин, заметно чаще заболевают зигомикозом. Как оказалось, Rhizopus spp. использует дефероксамин, чтобы обеспечить себя необходимым для жизнедеятельности железом. Было доказано, что Rhizopus spp. может накапливать в 8-40 раз больше железа, чем Aspergillus fumigatus и сandida albicans. Выявили линейную корреляцию между увеличением потребления железа Rhizopus spp. и его ростом.
Дополнительные данные, полученные в экспериментах на животных, подчеркивают потребность Rhizopus spp. в железе. Введение дефероксамина или свободного железа в организм инфицированных Rhizopus spp. животных резко повышает летальность последних. Наконец, в тех же экспериментах продемонстрировано, что другие хелаторы железа не используются как сидерофоры грибами и не обеспечивают возможность возбудителям зигомикоза пролиферировать.
У пациентов с диабетическим кетоацидозом высок риск развития риноцеребрального зигомикоза. Многократными наблюдениями доказано, что у пациентов с метаболическим ацидозом повышается уровень свободного железа в сыворотке крови. Вероятно, в условиях ацидоза высвобождается железо транспортных белков. В сыворотке крови с низким pH, поддерживающим рост R.oryzae, обнаруживали повышенное содержание свободного железа (69 г/дл, N до13 г/дл). Доказано, что сыворотка крови (pH 7,3-6,88), взятая у пациентов с диабетическим кетоацидозом, поддерживает рост Rhizopus oryzae, а щелочная среда (pH 7,78-8,38) - нет.
Суммируя все выше изложенное, можно сделать следующие выводы:
1. Основными механизмами защиты против зигомицетов являются: фагоцитоз патогенов нейтрофилами, тканевыми макрофагами и эндотелиальными клетками, которые регулируют также тонус и проницаемость сосудистой стенки, связывание свободного железа сыворотки крови специализированными белками. Действуя согласованно, эти механизмы предотвращают проникновение инфекции в ткани и последующее эндоваскулярное повреждение.
2. У людей с факторами риска выявляют нарушения механизмов защиты. Например, при диабетическом кетоацидозе низкий pH сыворотки крови является причиной высвобождения железа транспортных белков, что создает благоприятные условия для роста зигомицетов. Дефекты в механизмах фагоцитарной защиты (дефицит количества нейтрофилов или нарушение их функции), вызванные кортикостероидами или гипергликемией с ацидозом, диабетическим кетоацидозом, способствуют пролиферации зигомицетов.
3. Адгезия и повреждение эндотелиальных клеток зигомицетами приводит к ангиоинвазии гриба, сосудистому тромбозу, последующему некрозу тканей и распространению грибковой инфекции.
Повреждение и проникновение микроорганизма через эндотелиальные клетки, выстилающие стенки кровеносных сосудов, вероятно, является одним из основных моментов в патогенезе заболевания. Покоящиеся конидии R. oryzae могут проникать в субэндотелий с помощью матричных белков. Обнаружено, что конидии прикрепляются к субэндотелиальным матричным белкам значительно лучше, чем гифы микромицетов.
Обращает на себя внимание тот факт, что повреждение эндотелиальных клеток происходит и в том случае, когда конидии R. оryzae были нежизнеспособными. Точные механизмы, посредством которых погибшие зигомицеты вызывают повреждение тканей, остается неясным.
Основным патоморфологическим признаком зигомикоза является наличие обширного ангиоинвазивного процесса с повреждением сосудов, тромбозом и некрозом окружающих тканей. Это, вероятно, связано с тропностью зигомицетов к эндотелию артерий, причем вены, как правило, не поражаются.
Перечисленные гистопатологические признаки характерны для любой локализации зигомикоза. Так, при проникновении инфекции в головной мозг наблюдают очаги размягчения тканей, а по периферии - геморрагии. В гистологическом препарате лег кого выявляют массивные геморрагии с эмболами, участки обызвествления, соответствующие старым очагам поражения. При поражении желудочно-кишечного тракта определяют язвы размером от 3 до 4 см с черными некротическими участками в центре очагов.
Водитель, пострадавший в результате дорожного несчастного случая, при столкновении легкового автомобиля с поездом или другим железнодорожным транспортным средством
Отравление и воздействие неопиоидными анальгетиками, жаропонижающими и противоревматическими средствами с неопределенными намерениями. На улице или автомагистрали
