Метотрексат-Келун-Казфарм

Действующие вещества

• Метотрексат

Фармакологическая группа

Антиметаболиты || Аналоги фолиевой кислоты

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Метотрексат-СЗ
• Метотрексат-РОНЦ
• Метотрексат-Эбеве
• Метотрексат-Тева
• Методжект

Аналоги по действию

• Циклофосфан [Циклофосфамид]
• Циклофоцил [Циклофосфамид]
• Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый [Циклофосфамид]
• 5-Фторурацил-Эбеве [Фторурацил]

ATX код

L01BA01 Метотрексат.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Product monograph, 2021.

Характеристика вещества

Кристаллический порошок от желтого до оранжево-коричневого цвета. Содержит не более 12% воды. Практически нерастворим в воде, хлороформе, эфире и спирте, но легко растворим в разбавленных растворах минеральных кислот, гидроксидов щелочных металлов и карбонатов. Молекулярная масса 454,45 г/моль.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Метотрексат является антагонистом фолатов. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую фолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в биосинтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК.
Метотрексат наиболее активен в отношении быстро размножающихся клеток, поскольку его цитотоксическое действие проявляется преимущественно в S-фазе клеточного цикла. Поскольку клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может ослабить злокачественный рост без необратимого повреждения здоровых тканей. В результате активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозг, клетки плода, слизистых оболочек плости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря, в целом более чувствительны к действию метотрексата.
Цитотоксичность метотрексата является результатом трех важных механизмов: ингибирование дигидрофолатредуктазы, ингибированием тимидилатсинтазы и изменение транспорта восстановленных фолатов. Сродство дигидрофолатредуктазы к метотрексату намного выше, чем к фолиевой или дигидрофолиевой кислоте, поэтому одновременное введение больших доз фолиевой кислоты не изменит действие метотрексата. Однако кальция фолинат, производное тетрагидрофолиевой кислоты, может блокировать действие метотрексата, если его вводить вскоре после его применения. Метотрексат в высоких дозах с последующим введением кальция фолината используется как часть терапии пациентов с неметастатической остеосаркомой.
Первоначальное обоснование терапии высокими дозами метотрексата было основано на концепции селективного спасения здоровых тканей кальция фолинатом. Более поздние данные свидетельствуют о том, что высокие дозы метотрексата могут также преодолеть резистентность к метотрексату, вызванную нарушением активного транспорта, снижением сродства дигидрофолатредуктазы к метотрексату, повышением уровня дигидрофолатредуктазы в результате амплификации генов или снижением полиглутаминации метотрексата. Фактический механизм действия неизвестен.
Метотрексат обладает иммунодепрессивным действием. Это может быть результатом ингибирования размножения лимфоцитов. Механизм действия метотрексата при лечении ревматоидного артрита неизвестен, хотя предполагаются иммуносупрессивный и/или противовоспалительный эффекты.
При псориазе скорость размножения эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации является основой для использования метотрексата для контроля псориатического процесса.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения, после в/м введения maxTmax составляет 30-60 мин.
Распределение.
Метотрексат широко распределяется в тканях организма с наибольшей концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат в сыворотке крови примерно на 50% связан с белками. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из альбумина плазмы.
После в/в введения начальный dVd составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а ssVss - приблизительно 0,4-0,8 л/кг (40-80% от массы тела). При парентеральном введении в терапевтических дозах метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокие концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости достигаются при интратекальном введении.
Метаболизм.
В низких дозах метотрексат не подвергается значительному метаболизму, после терапии высокими дозами метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы.
Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы синтеза дигидрофолатредуктазы и тимидилата. Небольшие количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях.
В стандартных рекомендуемых дозах метотрексат метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения. Накопление этого метаболита может стать значительным при введении метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме.
Выведение.
Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозы и способа введения метотрексата. Общий клиренс составляет в среднем 12 л/ но существует значительная межличностная вариабельность. Выведение разовых суточных доз происходит через почки в количестве от 80 до 90% в течение 24 Повторные суточные дозы приводят к более стабильной концентрации в сыворотке крови и некоторому удержанию метотрексата в течение каждого 24-часового периода, что может привести к его накоплению в тканях. Клетки печени, по-видимому, сохраняют определенное количество метотрексата в течение длительного периода времени даже после введения однократной терапевтической дозы. При нарушении функции почек может быстро увеличиваться концентрация метотрексата в сыворотке крови и в клетках тканей.
При в/в введении от 80% до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью, что дает возможность предположить энтерогепатическую рециркуляцию.
Почечная экскреция происходит с помощью КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при применении метотрексата в дозах 7,5-30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут заметно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокая корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина. Показатели клиренса метотрексата имеют широкий диапазон вариации и, как правило, снижаются при приеме в более высоких дозах. Замедление клиренса рассматривается как один из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от показателей maxCmax в сыворотке крови. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.
Потенциал токсичности, возникающий в результате применения высоких доз или задержки выведения, снижается при назначении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы крови. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.
Конечный 1/2T1/2 метотрексата составляет приблизительно 3-10 ч для пациентов, получающих лечение по поводу псориаза, ревматоидного артрита или противоопухолевую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м2). Для пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный 1/2T1/2 составляет 8-15.
Особые группы пациентов.
Дети (2), 1/2T1/2 составляет 0,7-5,8.
Пожилой возраст. Клиническая фармакология метотрексата у пожилых пациентов недостаточно изучена. В связи со снижением функции печени и почек, а также дефицитом фолатов в этой возрастной популяции следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата (особенно при показаниях по ревматоидному артриту и псориазу) и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.
Почечная недостаточность. Поскольку почечная экскреция метотрексата является основным путем выведения, при нарушении функции почек концентрация метотрексата в сыворотке крови и в клетках тканей может сохраняться и быстро увеличиватся, поэтому пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы для предотвращения накопления ЛС.
Печеночная недостаточность. Печеночная экскреция метотрексата является второстепенным путем выведения. Однако клетки печени, по-видимому, сохраняют определенное количество метотрексата в течение длительного времени даже после введения однократной терапевтической дозы. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося поражения печени или нарушения функции печени.
Канцерогенность, мутагенность.
Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих метотрексат раствор для инъекций в низких дозах. Эти лимфомы могут регрессировать после отмены метотрексата, не требуя лечения. Нет контролируемых данных о риске развития новообразований у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных метотрексат оценивался на канцерогенный потенциал, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Оценка канцерогенного потенциала метотрексата осложняется противоречивыми данными о повышенном риске развития некоторых опухолей при ревматоидном артрите. Перед применением метотрексата в виде инъекций в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей или подростков, следует тщательно сопоставить пользу данной терапии с потенциальным риском развития нежелательных реакций.

Показания к применению

Хориокарцинома (в качестве монохимиотерапии или в комбинации с другими ЛС). Неходжкинская лимфома средней или высокой степени тяжести (как часть режимов ProMACE-CytaBOM. ProMACE/MOPP и протоколов Magrath). Рак молочной железы (в режиме сMF (циклофосфамид + метотрексат + фторурацил). Острый лимфобластный лейкоз (в качестве поддерживающей терапии). Рак головы и шеи (в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС). Рак желудка (паллиативная комбинированная химиотерапия). Метастазы неизвестной первичной опухоли (в качестве паллиативной комбинированной химиотерапии). Остеогенная саркома (адъювантная) (в высоких дозах с кальция фолинатом (HDMTX LV). Рак мочевого пузыря (распространенный) (как часть режима M-VAC). Лептоменингеальные метастазы (карциноматоз/лейкемия/лимфома) (в качестве монохимиотерапии или чередуя с режимом Ara-C). Лимфома Беркитта. Поздние стадии детской лимфомы. Поздние стадии грибовидного микоза (кожная Т-клеточная лимфома). Тяжелый инвалидизирующий псориаз/псориатический артрит (в качестве модифицирующего болезнь противоревматического препарата (DMARD) при неадекватной реакции на другие формы терапии. Но только в случае установленного и подтвержденного диагноза после дерматологической консультации). Тяжелый инвалидизирующий ревматоидный артрит. Тяжелые инвалидизирующие серонегативные артриты.
Дети (Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака. Поэтому метотрексат в виде инъекций не должен применяться в качестве DMARD у детей.

Используется в лечении

• M07.3 Другие псориатические артропатии (L40.5+)
• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
• L40.9 Псориаз неуточненный
• L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
• C95.9 Лейкоз неуточненный
• C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
• C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
• C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
• C83.7 Опухоль Беркитта
• C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы
• C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
• C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
• C62 Злокачественное новообразование яичка
• C58 Злокачественное новообразование плаценты
• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный)
• C40.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей неуточненной локализации
• C16 Злокачественное новообразование желудка
• M06.0 Серонегативный ревматоидный артрит

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексату. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью. Включая терминальную стадию почечной недостаточности с диализом и без него. Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом. Страдающие алкоголизмом. Алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени. Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом. Имеющие явные признаки или лабораторные доказательства синдрома иммунодефицита. Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом. С уже имеющейся дискразией крови (гипоплазия костного мозга. Лейкопения. Тромбоцитопения. Выраженная анемия). Проведение анестезии с применением закиси азота. Беременные женщины с псориазом или ревматоидным артритом. При лечении опухолевых заболеваний применение возможно только тогда. Когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Женщины с детородным потенциалом до исключения беременности. Кормление грудью.

При беременности и кормлении грудью

Метотрексат в виде инъекций противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и должен применяться для лечения опухолевых заболеваний только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода, выкидыш (самопроизвольный аборт), обладать эмбриотоксичностью или оказывать тератогенные эффекты при введении беременной женщине.
Метотрексат противопоказан женщинам с детородным потенциалом до исключения беременности, женщины должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода в случае наступления беременности во время лечения. Следует избегать наступления беременности, если один из партнеров получает терапию метотрексатом. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом любого из партнеров и наступлением беременности точно не установлен. Опубликованные данные по временным интервалам варьируют от 3 мес до 1 года. О риске влияния на репродуктивную функцию должны быть полностью проинформированы как мужчины, так женщины, получающие метотрексат.
Метотрексат противопоказан при кормлении грудью из-за возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат был обнаружен в женском грудном молоке, наибольшее соотношение концентрации его в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

Побочные эффекты

Обзор побочных реакций.
В целом частота и тяжесть острых побочных реакций связаны с дозой, частотой введения и продолжительностью воздействия значительных концентраций метотрексата в крови на органы-мишени.
Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальные боли. Другими часто возникающими побочными реакциями являются недомогание, чрезмерная усталость, озноб и повышенная температура тела, головокружение и снижение сопротивляемости организма инфекциям. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются самыми ранними признаками проявления токсичности.
Побочные реакции по системам органов перечислены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы. Лейкопения, анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, лимфаденопатия и лимфопролиферативные нарушения (в тч обратимые), нейтропения и эозинофилия.
Со стороны сердца. Перикардит и перикардиальный выпот (редко - поражение сердца).
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит, затуманенность зрения, серьезные изменения зрения неясной этиологии и преходящая слепота/потеря зрения.
Со стороны пищеварительной системы. Гингивит, стоматит, энтерит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис, мелена, желудочно-кишечные изъязвления и кровотечения, панкреатит, перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Анафилактоидные реакции, васкулит, повышение температуры тела (лихорадка), инфекция, сепсис, нодулез, гипогаммаглобулинемия и внезапная смерть.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатотоксичность, острый гепатит, хронический фиброз и цирроз, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность.
Инфекции. Нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, диссеминированный H.simplex, ЦМВ-инфекция, включая ЦМВ-пневмонию.
Со стороны обмена веществ и питания. Сахарный диабет.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: стрессовые переломы, некроз мягких тканей, остеонекроз, артралгия, миалгия и остеопороз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, злокачественные лимфомы, которые могут регрессировать после отмены метотрексата, возникать у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, и поэтому не требовать цитотоксического лечения. Сначала следует отменить метотрексат и, если лимфома не регрессирует, следует начать соответствующее лечение.
Со стороны нервной системы. Повышение давления цереброспинальной жидкости, нейротоксичность, арахноидит, парестезии, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парез и судороги. После приема низких доз иногда поступали сообщения о преходящих незначительных нарушениях когнитивных функций, изменениях настроения или необычных ощущениях в голове, развитии лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, цистит, гематурия, дисфункция мочеполовой системы, также наблюдалась протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища и гинекомастия, бесплодие, выкидыш (самопроизвольный аборт), пороки развития плода, потеря либидо/импотенция.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, фиброзом легких, пневмонией, вызванной Pneumocystis carinii, плевральным выпотом. Иногда наблюдались одышка, боль в груди, гипоксия, респираторный фиброз, фарингит и хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, альвеолит и легочное альвеолярное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, зуд, фотосенсибилизация, петехии, выпадение волос, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, болезненная эрозия псориатических бляшек, опоясывающий герпес, васкулит, крапивница, пигментные изменения, угри, экхимоз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фурункулез и телеангиэктазии. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны сосудов. Гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз ретинальных вен (тромбоз вен сетчатки), тромбофлебит и ТЭЛА), васкулит.
Побочные реакции, зарегистрированные при ревматоидном артрите.
Очень часто - повышение уровня печеночных ферментов, тошнота/рвота; часто - алопеция, диарея, головокружение, лейкопения, панцитопения, сыпь/зуд/дерматит, стоматит, тромбоцитопения.
Побочные реакции при псориазе.
Частота побочных реакций, о которых сообщалось, очень схожа с таковой в исследованиях по ревматоидному артриту. В редких случаях могут появляться болезненные эрозии псориатических бляшек.
Пострегистрационный опыт.
Поскольку в пострегистрационном периоде информация о возникновении побочных реакций поступает в виде спонтанных сообщений от популяций неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метотрексата.
В ходе пострегистрационного опыта применения метотрексата сообщалось о следующих побочных реакциях.
Инфекции и инвазии. Инфекции (включая сепсис с летальным исходом), пневмония, пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis carinii), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий лишай, герпесвирусный гепатит H.simplex (герпетический гепатит), диссеминированный H.simplex (диссеминированная герпетическая болезнь), ЦМВ-инфекция (включая ЦМВ-пневмонию), реактивация инфекции гепатита В, обострение инфекции гепатита С.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные нарушения (в тч обратимые), эозинофилия, мегалобластная анемия, тромбоз почечных вен, лимфома, апластическая анемия, гипогаммаглобулинемия.
Со стороны нервной системы. Повышение давления в ликворе, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция (слабоумие), головокружение, парестезия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Хроническое интерстициальное заболевание легких, альвеолит, одышка, боль в груди, гипоксия, кашель, множественный выпот.
Со стороны ЖКТ. Перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит, тошнота, панкреатит.
Со стороны печени. Печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, дерматит, петехии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: остеонекроз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Протеинурия.
Нарушения во время беременности, послеродовом периоде и перинатальные состояния: смерть плода, выкидыш (самопроизвольный аборт).
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Урогенитальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Пирексия, озноб, недомогание, повышенная утомляемость, анафилактические реакции.
Со стороны эндокринной системы. Сахарный диабет.
Со стороны органа зрения. Временная слепота/потеря зрения.

Взаимодействие

Использование анестезии с применением закиси азота одновременно с метотрексатом противопоказано ( см «Противопоказания»).
Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны посредством процесса активного транспорта, опосредованного одним носителем. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые подвергаются канальцевой секреции, может заметно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из связи с альбумином плазмы.
НПВС. НПВС не следует назначать до или одновременно с высокими дозами метотрексата. Сообщалось, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата увеличивает и пролонгирует по времени концентрацию метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смерти от тяжелой гематологической (включая подавление функции костного мозга и апластической анемии) и желудочно-кишечной токсичности. Исследования на животных показали, что НПВС снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность за счет повышения концентрации метотрексата в крови.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата в виде инъекций. При лечении ревматоидного артрита с применением метотрексата возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным приемом НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5-20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.
DMARD. Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином или сульфасалазином не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.
Амиодарон. Назначение амиодарона пациентам, получающим лечение метотрексатом от псориаза, вызывало язвенные поражения кожи.
L-аспарагиназа. Сообщалось, что введение L-аспарагиназы оказывает антагонизирующее действие на эффект метотрексата.
Диуретики. Одновременное применение триамтерена и метотрексата вызывает угнетение функции костного мозга и дефицит фолиевой кислоты (фолатов).
Лефлуномид. Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может повышать риск развития панцитопении.
ЛС, сильно связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином и может вытесняться из этой связи при одновременном применении с ЛС, сильно связывающимися с белками плазмы крови, такими как производные сульфонилмочевины, аминобензойная кислота, салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, сульфаниламиды, некоторые антибиотики (пенициллины, тетрациклин, пристинамицин, хлорамфеникол), пробенецид, что может приводить к повышению токсичности метотрексата.
Эритроцитарная фракция. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата в виде инъекций. У пациентов, получавших 24-часовую инфузию метотрексата и последующие переливания крови, наблюдалась повышенная токсичность, вероятно, вызванная длительной высокой концентрацией метотрексата в сыворотке крови.
Пробенецид. Почечный канальцевый транспорт снижается под действием пробенецида, следует тщательно контролировать совместное применение метотрексата и пробенецида.
Ингибиторы протонного насоса. Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз метотрексата у пациентов, одновременно получающих ингибиторы протонного насоса. Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса и высоких доз метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Данные опубликованных популяционных фармакокинетических исследований и сообщения о зарегистрированных случаях показывают, что одновременное применение некоторых ингибиторов протонного насоса, таких как омепразол, эзомепразол и пантопразол, с метотрексатом (в основном в высоких дозах) может вызывать увеличение и пролонгацию по времени концентрации метотрексата и/или его метаболита гидрометотрексата в сыворотке крови, что может привести к развитию токсичности метотрексата. В двух из этих случаев задержка выведения метотрексата наблюдалась при совместном применении высоких доз метотрексата с ингибитором протонного насоса, но не наблюдалась при совместном применении метотрексата с ранитидином. Однако официальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ранитидином не проводилось.
ПУВА-терапия. Сообщалось о развитии рака кожи у пациентов с псориазом или грибовидным микозом (кожная Т-клеточная лимфома), получавших сопутствующее лечение метотрексатом и ПУВА-терапию.
Нефротоксичные ЛС. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с остеосаркомой, если метотрексат в высоких дозах назначается в сочетании с потенциально нефротоксичным химиотерапевтическим средством (например, цисплатин). Клиренс метотрексата снижается под действием цисплатина. Хотя это не подтверждено документально, другие нефротоксичные ЛС, такие как аминогликозиды, амфотерицин В и циклоспорин, теоретически могут повышать токсичность метотрексата, снижая его элиминацию.
Закись азота. Использование анестезии с применением закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, приводя к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия, стоматит, нейротоксичность (при интратекальном введении) и нефрит. При случайном совместном применения этот эффект может быть уменьшен путем применения кальция фолината.
Пенициллины и сульфаниламиды. Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, в сочетании с метотрексатом наблюдалась гематологическая и желудочно-кишечная токсичность. Следует тщательно контролировать одновременное применение метотрексата с пенициллинами.
Ципрофлоксацин. Почечный канальцевый транспорт снижается под действием ципрофлоксацина, следует тщательно контролировать одновременное применение метотрексата и ципрофлоксацина.
Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать кишечную абсорбцию метотрексата или нарушать энтерогепатическую циркуляцию путем подавления кишечной флоры и метаболизма бактериями. Например, неомицин, полимиксин в, нистатин и ванкомицин снижают абсорбцию метотрексата, тогда как канамицин ее увеличивает.
Сообщалось, что ко-тримоксазол в редких случаях усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, из-за снижения канальцевой секреции и/или аддитивного антифолатного эффекта. Одновременное применение антипротозойного средства пириметамина может усилить токсическое действие метотрексата из-за аддитивного антифолатного эффекта.
Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении метотрексата следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.
Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Поэтому при совместном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозы.
Витамины. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снижать эффективность метотрексата. Предварительные исследования на животных и у человека показали, что небольшие количества кальция фолината, вводимого в/в, попадают в спинномозговую жидкость преимущественно в виде 5-метилтетрагидрофолата; у человека его содержание на 1-3 порядка ниже концентрации метотрексата после интратекального введения.
Однако высокие дозы кальция фолината могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
У пациентов с ревматоидным артритом или псориазом фолиевая кислота или фолиниевая кислота могут уменьшить побочные действия метотрексата, в тч желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и повышение уровня печеночных ферментов.
Перед дополнительным приемом фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень витамина в12, особенно у взрослых пациентов старше 50 лет, поскольку прием фолиевой кислоты может маскировать симптомы дефицита витамина в12.
Дефицит фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.
Лучевая терапия. Применение метотрексата одновременно с лучевой терапией может увеличить риск развития некроза мягких тканей и остеонекроза.
Гепатотоксичные ЛС. Возможность повышения гепатотоксичности при назначении метотрексата с другими гепатотоксичными ЛС не оценивалась. Однако имеются сообщения о развитии гепатотоксичности в таких случаях. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциально гепатотоксичные ЛС (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным повышением риска развития гепатотоксичности.
Цитарабин и другие цитотоксические ЛС. Метотрексат, назначаемый одновременно с в/в введением цитарабина, может увеличить риск развития серьезных неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные состояния. Совместное применение метотрексата с другими цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту возникновения побочных реакций.
ЛС растительного происхождения. Влияние ЛС растительного происхождения на фармакокинетику метотрексата не изучалось.
Влияние на результаты лабораторных обследований. Не установлено.
Противопоказано употребление алкоголя во время терапии метотрексатом. Влияние курения на фармакокинетику метотрексата специально не изучалось.

Передозировка

Симптомы. Передозировка метотрексата обычно наблюдалась при интратекальном введении, хотя сообщалось также о случаях передозировки при в/в и в/м введении. Следует прекратить введение или снизить дозу метотрексата при первых признаках язвы желудка или кровотечения, диареи или выраженного угнетения системы кроветворения.
Лечение. Кальция фолинат показан для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата. Применение кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом применения кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. При значительной передозировке могут потребоваться проведение гидратации и подщелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном выведении метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопоточного диализатора. Имеются сообщения о случаях в/в введения карбок