Саквинавир-АМЕДАРТ

Действующие вещества

• Саквинавир (571.5 мг)

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Интерфаст
• Инвираза
• Савир500
• Саквинавир-ТЛ
• Саквинавирa мезилат

Аналоги по действию

• Калетра [Лопинавир + Ритонавир Лопинавир, Ритонавир]
• Лопинавир+Ритонавир [Лопинавир + Ритонавир Лопинавир, Ритонавир]
• Эмтрицитабин-ТЛ [Эмтрицитабин]
• Невирапин [Невирапин]

ATX код

J05AE01 Саквинавир.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На разрезе ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.
По 60, 100, 120, 240 или 360 таблеток в банку полимерную, изготовленную из полипропилена или полиэтилена низкой плотности с натягивающейся крышкой из полиэтилена высокой плотности с контролем первого вскрытия.
По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
Саквинавира мезилат (в пересчете на саквинавир) 571,5 мг (500,0 мг);
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая - 277,7 мг, кроскармеллоза натрия - 131,4 мг, лактозы моногидрат - 112,4 мг, повидон K‑30 - 40,0 мг, магния стеарат - 10,0 мг;
Пленочная оболочка:
Опадрай АМВ II белый 88А180040 - 32,0 мг;
Состав Опадрая АМВ II белого 88А180040:
Поливиниловый спирт (E1203) - 37,00%, тальк (E553b) - 31,00%, титана диоксид (E171) - 25,00%, глицерина монокаприлокапрат (тип 1) - 4,00%, натрия лаурилсульфат - 3,00%.

Фармакокинетика

Всасывание.
При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%, варьируя от 1% до 9%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. Было показано, что значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приема пищи.
В перекрестном исследовании у ВИЧ‑инфицированных пациентов, получавших саквинавир в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день сначала натощак (три последовательных приема), а затем после приема высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 кКал) (три последовательных приема), AUC0-12 саквинавира равнялось 10320 нг × ч/мл и 34926 нг × ч/мл соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение значений минимальной равновесной концентрации препарата (Css min) выше нижних значений терапевтического диапазона при приеме натощак. Тем не менее, саквинавир в комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды.
У ВИЧ‑инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза в сутки после еды, AUC и максимальная концентрация в плазме (maxCmax) примерно в два раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.
Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400 мг/400 мг или 1000 мг/100 мг дважды в день обеспечивают сходную или большую системную экспозицию саквинавира на протяжении 24 чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах 200 мг до 1200 мг/три раза в сутки.
У ВИЧ‑инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих получать терапию саквинавиром/ритонавиром в модифицированном режиме дозирования (500 мг/100 мг дважды в день в течение первых 7 дней терапии с последующим увеличением дозы до 1000 мг/100 мг дважды в день в течение последующих 7 дней терапии), системная экспозиция саквинавира, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования саквинавира/ритонавира в дозе 1000 мг/100 мг дважды в день.
Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.
Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р‑гликопротеина).
Распределение.
Саквинавир хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л (коэффициент вариации 39%). Связь с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм.
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно‑ и ди‑гидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома P450 и осуществляется изоферментам сYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения» в печени.
Системный клиренс после в/в инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1,14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%), что слегка превышает печеночный кровоток.
Период полувыведения препарата из организма составляет 7.
Выведение.
Через 4 дня после приема 14C‑саквинавира внутрь (600 мг) 88% и 1% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.
Через 4 дня после внутривенного введения 14C‑саквинавира (10,5 мг) 81% и 3% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.
После приема внутрь 13% циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Печеночная недостаточность.
Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ‑инфицированных пациентов (N = 7) с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс в (7-9 баллов) по шкале Чайлд‑Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ‑инфицированных пациентов (N = 7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ‑инфицированных пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести средние (% коэффициент вариации) значения AUC0-12 и maxCmax саквинавира составляли 24,3 (102%) мг × ч/мл и 3,6 (83%) мг/мл соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28,5 (71%) мг × ч/мл и 4,3 (68%) мг/мл. Относительно AUC0-12 и maxCmax среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90% доверительный интервал) составляло 0,7 (0,3-1,6), что позволяет предположить приблизительно 30% уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. У ВИЧ‑инфицированных пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Пол.
Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приеме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56%, maxCmax на 26%), независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000 мг/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов.
Расовая принадлежность.
Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.
Возраст.
Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционнозависимое удлинение интервалов QT и PR).

Фармакодинамика

Механизм действия.
Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ.
Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag‑Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир - пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления - является селективными обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.
Антивирусная активность in vitro.
Саквинавир проявляет антивирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ‑1 с типичными значениями EC50 и EC90 (концентрации, подавляющие 50% и 90% активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т‑клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ‑1 группы M, кроме клэдов в (A, AE, с, D, G, Н) и ВИЧ‑2 со значениями EC50 0,3-2,5 нмоль/мл. В присутствии 50% человеческой сыворотки крови или альфа1‑кислого гликопротеина (1 мг/мл) антивирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз соответственно.
Резистентность к саквинавиру.
Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа. Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.
Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2,3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз.
Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.
Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, в том числе 54% пациентов ранее получали саквинавир (р = 0,0133; см Таблицу 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.
Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по количеству исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру.

* Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.
Эффективность.
Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя нуклеозидными (НИОТ) или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и терапии индинавиром в комбинации с ритонавиром (800 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у более чем 300 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Комбинация саквинавира с ритонавиром характеризовалась большей вирусологической активностью по сравнению с комбинацией индинавира и ритонавира, при этом смена назначенного лечения рассматривалась в качестве вирусологической неудачи (Исследование 1).
Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ и терапии лопинавиром в комбинации с ритонавиром (400 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у 324 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Ни один пациент из группы терапии лопинавиром/ритонавиром не принимал лопинавир перед рандомизацией, в то время как 16 пациентов из группы приема саквинавира/ритонавира принимали саквинавир ранее (Исследование 2).
Таблица 2. Демографические характеристики пациентов из проведенных исследований†.

† Данные получены из отчета клинических исследований.
Таблица 3. Результаты терапии в проведенных исследованиях1 (через 48 недель).

1 Данные получены из отчета клинических исследований.
2 Данные публикации Исследования 1.
3 ITT/e = все пациенты, включенные в исследование/подвергнутые лечению.
* Для обоих исследований: для пациентов, включенных в исследование с вирусной нагрузкой Исследование 1: для пациентов, включенных в исследование с вирусной нагрузкой ≥200 копий/мл, вирусологическая неудача определялась как любое увеличение ≥0,5 log и/или вирусная нагрузка ≥50000 копий/мл через 4 недели, ≥5000 копий/мл через 12 недель, или вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 24 недели.
Исследование 2: любое увеличение ≥0,5 log на отдельном визите; 0,5 log снижение, если вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 4 недели; 1,0 log снижение от начального значения, если вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 12 недель; и вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 24 недели.
Влияние на показатели ЭКГ.
Влияние саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы) и 1500 мг/100 мг 2 раза в сутки (дозы, превышающие терапевтические) на интервал QT через 20 ч на 3‑й день приема препарата изучалось в двойном слепом исследовании с 4‑компонентным перекрестным дизайном, плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг ежедневно) при участии здоровых добровольцев (мужского и женского пола) в возрасте от 18 до 55 лет (N = 59).
Учитывая данные предыдущего 14‑дневного фармакокинетического исследования с применением многократных доз, в котором максимальная фармакокинетическая экспозиция достигалась на 3‑й день приема препарата, в качестве точки для проведения оценки был выбран 3‑й день. Средние значения maxCmax при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки и 1500 мг/100 мг 2 раза в сутки на 3‑й день исследования у здоровых добровольцев были примерно в 3 и 4 раза выше соответственно, чем средние значения maxCmax в равновесном состоянии при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ‑инфицированных пациентов.
В проведенном исследовании для адекватной оценки изменений интервала QT в различных группах использовался специфичный для данного исследования показатель QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приема препарата (dense predose‑baseline correction), и в зависимости от ЧСС (подобно поправке Fridericia)).
На 3‑й день верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для максимального значения средней разницы показателей QTcS между обеими группам и приема активного вещества (саквинавир в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтические) и группой плацебо составила >10 миллисекунд (мсек) ( см Таблицу 4). Было выявлено, что саквинавир в комбинации с ритонавиром в дозах, превышающих терапевтические, оказывает более значимое воздействие на интервал QT по сравнению с терапевтическими дозами. У большинства участников исследования (89% пациентов при приеме терапевтических доз и 80% пациентов, получавших препараты в дозах, превышавших терапевтические) QTcS был 500 мсек ( см также раздел «Особые указания»).
Таблица 4. Показатель максимального среднего значения ddQTcS† (мсек) на 3‑й день для терапии саквинавиром в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах, в дозах, превышающих терапевтические, и для активного контроля (моксифлоксацин) у здоровых добровольцев.

† Выведенная разница между показателями QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приема препарата, специфичный для данного исследования) в группе, получавших активное лечение, и в группе плацебо.
^ Прием 400 мг только на 3‑й день.
Примечание: в исследовании показатель QTcS для мужчин рассчитывался по формуле QT/RR0,319, а для женщин - QT/RR0,337, что соответствует поправке Fridericia ( QTcF = QT/RR0,333).
В данном исследовании на 3‑й день удлинение интервала PR >200 мсек наблюдалось у 40% пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки, и у 47% пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1500 мг/100 мг 2 раза в сутки. У 3% пациентов, получавших моксифлоксацин в качестве активного контроля, и у 5% пациентов из группы плацебо наблюдалось удлинение PR >200 мсек. Максимальное значение среднего изменения интервала PR по сравнению с показателем до начала приема препаратов составило 25 мсек в группе, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки, и 34 мсек в группе, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1500 мг/100 мг 2 раза в сутки ( см также раздел «Особые указания»).
Случаев «пируэтной» тахикардии (torsade des pointes) и удлинения интервала QT >500 мсек в исследовании не наблюдалось. У некоторых пациентов нельзя исключить связь между развитием синкопе или пресинкопального состояния и удлинением интервала PR. Клиническое значение данных изменений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев, не известно для ВИЧ‑инфицированных пациентов, получающих саквинавир/ритонавир, однако следует избегать увеличения дозы саквинавир/ритонавир более 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки.
Результаты изучения влияния саквинавира на интервал QT, фармакокинетику и вирусную нагрузку у ВИЧ‑инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение саквинавир/ритонавир с использованием модифицированного режима дозирования (саквинавир/ритонавир в дозе 500 мг/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторам и обратной транскриптазы в течение 7 дней с последующим увеличением дозы до 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней), показали, что увеличение интервала QT менее выражено при условии изменения режима дозирования. Доля пациентов с удлинением интервала PR >200 мсек варьировалась от 14% на 3 день терапии до 38% на 14 день терапии. При приеме саквинавира с ритонавиром в модифицированном режиме дозирования благодаря эффекту улучшения фармакокинетики саквинавира в первую неделю экспозиция саквинавира достигала максимума на 3 день терапии и уменьшалась до минимального значения на 7 день.
Последовательное снижение уровня ВИЧ‑РНК наблюдалось у всех пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в модифицированном режиме дозирования в течение 2‑недельного периода лечения и ранее не получавших терапию, что свидетельствует о подавлении вируса. Долгосрочная эффективность при модифицированном режиме дозирования не изучалась.
Доклинические данные по безопасности.
Канцерогенность.
Не было выявлено никакой канцерогенной активности саквинавира при введении препарата крысам и мышам на протяжении 2‑х лет. Экспозиция саквинавира в плазме (AUC) у этих особей равнялась примерно 37% и 85% экспозиции саквинавира у людей при приеме саквинавира и ритонавира в дозах 1000 мг/100 мг 2 раза в день.
Мутагенность.
В исследованиях in vitro на мутагенность и генотоксичность (при необходимости - с метаболической активацией) было показано, что саквинавир не оказывает мутагенной активности как на бактериальные клетки (тест Эймса), так и на клетки млекопитающих (клетки легких китайских хомячков V79/HPRT‑Тест с гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой). Саквинавир не вызывает хромосомных мутаций in vivo (микроядерный тест на мышах) или in vitro в человеческих лимфоцитах, а также не вызывает первичного повреждения ДНК in vitro (репаративный синтез ДНК).
Влияние на фертильность.
В исследованиях на крысах не было обнаружено отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 33% от экспозиции у людей при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000 мг/100 мг 2 раза в день.
Тератогенность.
В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного влияния саквинавира при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 32% от экспозиции у людей при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000 мг/100 мг 2 раза в день.

Показания к применению

Лечение ВИЧ‑1‑инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными лекарственными препаратами.

Противопоказания

Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром.
- Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата;
- декомпенсированное заболевание печени;
- одновременный прием:
· терфенадина. Астемизола. Мизоластина. Цизаприда. Дифеманила. Пимозида. Амиодарона. Флекаинида. Пропафенона. Атазанавира. Лопинавира. Бепридила. Лидокаина системно. Хинидина. Ибутилида. Соталола. Амитриптилина. Имипрамина. Кломипрамина. Мапротилина. Кларитромицина. Эритромицина. Галофантрина. Пентамидина. Спарфлоксацина. Метадона. Силденафила. Тадалафила. Варденафила. Клозапина. Галоперидола. Хлорпромазина. Мезоридазина. Фенотиазина. Сертиндола. Сультоприда. Тиоридазина. Зипрасидона. Винкамина для внутривенного введения. Дапсона. Дизопирамида. Хинина. Фентанила. Алфентанила. Такролимуса. Дофетилида (возможно развитие жизнеугрожающих аритмий);
· рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность);
· алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность));
· симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз);
· мидазолама для перорального применения (длительная седация);
· триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания), кветиапина (увеличение токсичности кветиапина);
· алфузозина (возможно развитие артериальной гипотензии);
· тразодона (потенциальное развитие жизнеугрожающих аритмий, артериальной гипотензии, тошноты, головокружения и обморока);
- врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала QT;
- электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия;
- клинически значимая брадикардия;
- клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
- симптоматическая аритмия в анамнезе;
- одновременное применение с препаратами, способными удлинять интервалы QT и/или PR ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- детский возраст до 18 лет;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью.
Одновременный прием:
- делавирдина (увеличение «печеночных» трансаминаз);
- колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз);
- нефазодона, хинупристина, далфопристина (возможно развитие аритмий);
- омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса;
- салметерола (риск сердечно-сосудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии);
- фузидовой кислоты (увеличение токсичности);
- рифабутина (увеличение концентрации рифабутина);
- фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих экстракт чеснока;
- типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона (снижение концентрации саквинавира);
- алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта); мидазолама парентерально;
- фелодипина. Нифедипина. Никардипина. Дилтиазема. Нимодипина. Верапамила. Амлодипина. Низолдипина. Исрадипина. Циклоспорина. Сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов);
- флутиказона;
- будесонида;
- аторвастатина, церивастатина (возможное развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК));
- правастатина, флувастатина (возможное влияние на транспорт белков);
- дигоксина (увеличение концентрации дигоксина);
- этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата);
- нелфинавира;
- индинавира (развитие нефролитиаза).

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери‑ и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врожденными аномалиями.
Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром.
ВИЧ‑инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.

Способ применения и дозы

Саквинавир назначается только в комбинации с ритонавиром (усиленный режим).
Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.
У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется.
Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.
Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приема пищи.
Стандартный режим дозирования.
Взрослые.
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение саквинавиром, рекомендованная начальная доза саквинавира составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы саквинавира/ритонавира до 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки.
При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию саквинавиром в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания. Саквинавир и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи.
В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.
Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.
Дозирование в особых случаях.
При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.
Дозирование у особых групп патентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
У ВИЧ‑инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется. В связи с высокой вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим ответом. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению саквинавира.
Пациенты с почечной недостаточностью.
У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении саквинавира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.
Детский возраст.
Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлены. Для данной популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности. Существует ограниченная информация об использовании саквинавира в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Информация о применении саквинавира без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует.
Пожилой возраст.
Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Побочные эффекты

Данные клинических исследований.
Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.
Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1%, Система организма Нежелательные реакции Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто Приобретенная липодистрофия, алопеция, сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, зуд Нечасто Синдром Стивенса‑Джонсона, буллезный дерматит Со стороны нервной системы Часто Головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений Сонливость, судороги Со стороны органа зрения Нарушение зрения Со стороны психической сферы Часто Снижение либидо, нарушение сна Со стороны органов желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота Часто Рвота, вздутие живота, метеоризм, абдоминальные боли, боль в верхних отделах живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформленный стул Панкреатит Со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит, желтуха Со стороны костно-мышечной системы Часто Мышечный спазм Частота неизвестна Миалгия, миозит, рабдомиолиз Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек Со стороны иммунной системы Часто Реакции гиперчувствительности Нарушения питания и метаболизма Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия Часто Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита Снижение аппетита Инсулинорезистентность, гиперлактатемия, гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом Со стороны дыхательной систем