Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AE01 Саквинавир.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные, цилиндрические, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-оранжевого до коричневато-оранжевого цвета с гравировкой «H» с одной стороны и «165» с другой стороны.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.
При производстве на Хетеро Лабс Лимитед, Индия.
По 30 таблеток в контейнер из ПЭНД с навинчивающейся крышкой.
По 1 контейнеру в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
При упаковке на ООО «МАКИЗ‑ФАРМА», Россия.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
При производстве и/или фасовке на ООО «МАКИЗ‑ФАРМА», Россия.
По 30, 60 или 120 таблеток в банке импортной из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
На 1 таблетку:
Действующее вещество:
Саквинавира мезилат - 571,500 мг (в пересчете на саквинавир - 500,0 мг);
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат - 32,500 мг, кроскармеллоза натрия - 51,0 мг, повидон K‑30 - 39,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 95,000 мг, магния стеарат - 11,000 мг;
Вспомогательные вещества (оболочка):
Опадрай оранжевый 02K53944 (гипромеллоза HPMC 2910 60,000%, титана диоксид 21,850%, триацетин 8,000%, тальк 5,000%, краситель железа оксид желтый 4,400%, краситель железа оксид красный 0,750%) - 16,000 мг.
Всасывание.
При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%, варьируя от 1% до 9%.
Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. Было показано, что значение pH.
Не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приема пищи.
При приеме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз), чем при пропорциональном увеличении дозы (в 24 раза). После многократного приема саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ-инфицированных пациентов площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUC) в 2,5 раза выше (95% доверительный интервал, 1,6-3,8), чем после однократного приема.
У здоровых добровольцев AUC.
После приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг × ч/мл (коэффициент вариации 33%), после приема пищи (48 г белка, 60 г углеводов, 57 г жиров, 1006 ккал)
161 нг × ч/мл (коэффициент вариации 35%).
Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 3,0 нг/мл до 35,5 нг/мл и время ее достижения с 2,4 до 3,8 Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому прием саквинавира необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.
Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.
Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р‑гликопротеина).
Распределение.
Хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л (коэффициент вариации 39%). Связь с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл).
Саквинавир (при приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм.
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно‑ и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома P450 и осуществляется изоферментом сYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма (исследования in vitro).
После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения» в печени.
Системный клиренс после в/в инфузии 6, 32 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1,14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%), что слегка превышает печеночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7.
Выведение.
Через 4 дня после приема 14C‑саквинавира внутрь (600 мг) 88% и 1% радиоактивности обнаруживается в кале и моче соответственно.
Через 4 дня после внутривенного введения 14C‑саквинавира (10,5 мг) 81% и 3% радиоактивности обнаруживается в кале и моче соответственно.
После приема внутрь 13% циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Фармакокинетика препарата Саквинавир у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Печеночная недостаточность.
Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 7) с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В (7-9 баллов) по шкале Чайлд‑Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести средние (% коэффициент вариации) значения AUC0-12.
И maxCmax саквинавира составляли 24,3 (102%) мг × ч/мл и 3,6 (83%) мг/мл соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28,5 (71%) мг × ч/мл и 4,3 (68%) мг/мл.
Относительно AUC0-12.
И maxCmax среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90% ДИ) составляло 0,7 (0,3-1,6), что позволяет предположить приблизительно 30% уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приеме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC.
На 56%, maxCmax на 26%), независимо от массы тела и возраста.
Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов.
Влияние.
Расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.
Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционно-зависимое удлинение интервалов.
QT.
И PR).
Механизм действия.
Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ.
Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag‑Pol.
Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир - пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления - является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.
Противовирусная активность in vitro.
Саквинавир проявляет противовирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ‑1 с типичными значениями EC50 и EC90.
(концентрации, подавляющие 50% и 90% активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro.
Оценивалась на инфицированной линии Т‑клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro >in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ‑1 группы M, кроме клэдов в (A, AE, с, D, G, H) и ВИЧ‑2 со значениями EC50 0,3-2,5 нмоль/мл. В присутствии 50%.
Человеческой сыворотки крови или альфа1‑кислого гликопротеина (1 мг/мл) противовирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз соответственно.
Резистентность к саквинавиру.
Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа.
Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.
Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2,3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз. Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.
Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, в том числе 54% пациентов ранее получали саквинавир (р = 0,0133, см Таблицу 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro >in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.
Таблица 1.
Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по количеству исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру.
| Количество исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру* | Госпитализированные пациенты Кол-во пациентов, не получавших ранее лечение саквинавиром | Ретроспективный анализ КИ Кол-во пациентов, не получавших/получавших ранее лечение саквинавиром | ||
| N = 138 | Изменение концентрации ВИЧ‑1 РНК в плазме крови на 12-20 неделях по сравнению с исходной | N = 114 | Изменение концентрации ВИЧ‑1 РНК в плазме крови на 4 неделе по сравнению с исходной | |
| 0 | 35 | -2,24 | 2 | -2,04 |
| 1 | 29 | -1,88 | 3 | -1,69 |
| 2 | 24 | -1,43 | 14 | -1,57 |
| 3 | 30 | -0,52 | 28 | -1,41 |
| 4 | 9 | -0,18 | 40 | -0,75 |
| 5 | 6 | -0,11 | 17 | -0,44 |
| 6 | 5 | -0,30 | 9 | 0,08 |
| 7 | 0 | - | 1 | 0,24 |
* Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V,.
I15А/V,.
K20I/M/R/T,.
L24I,.
I62V,.
G73S/T,.
V82A/F/S/T,.
I84V,.
L90M.
Лечение ВИЧ‑1 инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.
Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром.
Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата.
Декомпенсированное заболевание печени.
Одновременный прием терфенадина. Астемизола. Мизоластина. Цизаприда. Дифеманила. Пимозида. Амиодарона. Флекаинида. Пропафенона. Атазанавира. Лопинавира. Бепридила. Лидокаина системно. Хинидина. Ибутилида. Соталола. Амитриптилина. Имипрамина. Кломипрамина. Мапротилина. Кларитромицина. Эритромицина. Галофантрина. Пентамидина. Спарфлоксацина. Метадона. Силденафила. Тадалафила. Варденафила. Клозапина. Галоперидола. Хлорпромазина. Мезоридазина. Фенотиазина. Сертиндола. Сультоприда. Тиоридазина. Зипрасидона. Ванкомицина для внутривенного введения. Дапсона. Дизопирамида. Хинина. Фентанила. Алфентанила. Такролимуса. Дофетилида (возможно развитие жизнеугрожающих аритмий). Рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность). Алкалоидов спорыньи (например. Дигидроэрготамина. Эргоновина. Эрготамина. Метилэргоновина (острая токсичность)). Симвастатина. Ловастатина (рабдомиолиз). Мидазолама для перорального применения (длительная седация). Триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания). Кветиапина (увеличение токсичности кветиапина). Алфузозина (возможно развитие артериальной гипотензии). Тразодона (потенциальное развитие жизнеугрожающих аритмий. Артериальной гипотензии. Тошноты. Головокружения и обморока).
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала QT.
Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.
Клинически значимая брадикардия.
Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
Симптоматическая аритмия в анамнезе.
Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервалы QT.
И/или PR.
( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью.
Одновременный прием делавирдина (увеличение «печеночных» трансаминаз). Колхицина (нейромышечные нарушения. В частности рабдомиолиз). Нефазодона. Хинупристина. Далфопристина (возможно развитие аритмий). Омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса. Салметерола (риск сердечно-сосудистых осложнений. Удлинения интервала QT. Сердцебиения. Синусовой тахикардии). Фузидовой кислоты (увеличение токсичности). Рифабутина (увеличение концентрации рифабутина). Фитопрепаратов. Содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД). Содержащих экстракт чеснока. Типранавира. Карбамазепина. Фенобарбитала. Фенитоина. Дексаметазона (снижение концентрации саквинавира). Алпразолама. Дикалия клоразепата. Диазепама. Флурозепама (увеличение седативного эффекта);
Мидазолама парентерально. Фелодипина. Нифедипина. Никардипина. Дилтиазема. Нимодипина. Верапамила. Амлодипина. Низолдипина. Исрадипина. Циклоспорина. Сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов). Флутиказона;
Будесонида. Аторвастатина. Церивастатина (возможное развитие мышечной слабости. Боли в мышцах. Увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК)). Правастатина. Флувастатина (возможное влияние на транспорт белков). Дигоксина (увеличение концентрации дигоксина). Этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата);
Нелфинавира; индинавира (развитие нефролитиаза).
Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери‑ и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождающихся врожденными аномалиями.
Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.
Препарат Савир 500 назначается только в комбинации с ритонавиром.
У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется.
Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.
Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приема пищи.
Стандартный режим дозирования.
Взрослые.
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение саквинавиром, рекомендованная начальная доза саквинавира составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы саквинавира + ритонавира до 1000 мг + 100 мг 2 раза в сутки.
При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию саквинавиром в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания.
Саквинавир и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи.
В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.
Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.
Дозирование в особых случаях.
При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.
Дозирование у особых групп пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется. В связи с высокой вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим ответом. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению препарата Савир 500.
Пациенты с почечной недостаточностью.
У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении препарата Савир 500 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.
Детский возраст.
Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлена. Для данной популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT.
И PR.
И одновременно отвечающие параметрам эффективности.
Пожилой возраст.
Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.
Данные клинических исследований.
Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.
Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1%, Система организма Нежелательные реакции Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто Приобретенная липодистрофия, алопеция, сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, зуд Нечасто Синдром Стивенса‑Джонсона, буллезный дерматит Со стороны нервной системы Часто Головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений Сонливость, судороги Со стороны органа зрения Нарушение зрения Со стороны психической сферы Часто Снижение либидо, нарушение сна Со стороны органов желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота Часто Рвота, вздутие живота, метеоризм, абдоминальные боли, боль в верхних отделах живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформленный стул Панкреатит Со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит, желтуха Со стороны костно-мышечной системы Часто Мышечный спазм Частота неизвестна Миалгия, миозит, рабдомиолиз Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек Со стороны иммунной системы Часто Реакции гиперчувствительности Нарушения питания и метаболизма Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия Часто Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита Снижение аппетита Инсулинорезистентность, гиперлактатемия, гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом Со стороны дыхательной системы Часто Одышка Со стороны системы крови и органов кроветворения Снижение числа тромбоцитов Часто Анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов Нейтропения Усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ Со стороны лабораторных показателей Повышение активности АЛТ и АСТ; повышение концентрации холестерина; липопротеидов низкой плотности и триглицеридов; тромбоцитопения Часто Повышение активности амилазы, концентрации билирубина, креатинина; снижение гемоглобина, лимфоцитопения; лейкоцитопения Прочее Часто Общая слабость (астения), утомляемость, недомогание, увеличение жировой ткани Изъязвление слизистой оболочки
Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Савир 500 в неусиленном режиме.
Со стороны нервной системы:
Гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны психической сферы:
Спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
Синдром Стивенса‑Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени.
Со стороны органов гепатобилиарной системы:
Желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени).
Со стороны организма в целом:
Лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке.
Со стороны костно-мышечной системы:
Мышечная слабость и полиартрит.
Со стороны системы крови и органов кроветворения:
Гемолитическая анемия и нейтропения.
Со стороны органов желудочно-кишечного тракта:
Асцит, панкреатит и кишечная непроходимость.
Нарушения питания и метаболизма:
Сниженный аппетит.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Папилломы кожи, острый миелолейкоз.
Со стороны мочевыделительной системы:
Нефролитиаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Спазм периферических сосудов.
Со стороны лабораторных показателей:
Повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), гипергликемия, гипогликемия.
Постмаркетинговое наблюдение.
Со стороны иммунной системы:
Реакции гиперчувствительности.
Нарушения питания и метаболизма:
Сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом;
Липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани - липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интраабдоминального жира, увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»);
Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Со стороны нервной системы:
Сонливость, судороги.
Со стороны системы крови и органов кроветворения:
Усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов.
Со стороны органов гепатобилиарной системы:
Гепатит.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:
Повышение активности КФК, миалгия, миозит и редко рабдомиолиз. Зарегистрированы случаи остеонекроза. Частота неизвестна.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нарушение функции почек.
Описание отдельных побочных эффектов.
Нарушения метаболизма.
В ходе антиретровирусной терапии возможно повышение уровня липидов, концентрации глюкозы в крови, а также увеличение массы тела.
У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, сообщалось о случаях усиления кровотечение, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартрозов.
У пациентов, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами, сообщалось о повышении активности КФК (креатинфосфокиназы), миалгии, миозите и редко рабдомиолизе.
Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота неизвестна.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки терапии.
Развитие аутоиммунных нарушений возможно также спустя много месяцев после начала терапии.
В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира в неусиленном режиме. Информация по применению саквинавира в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.
Саквинавир метаболизируется изоферментом сYP3A4 системы цитохрома P450 и является субстратом для P‑гликопротеина (P‑gp).
Препараты, которые метаболизируются изоферментом сYP3A4 или влияют на активность изофермента сYP3A4 и/или Р‑гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента сYP3A4 или Р‑гликопротеина.
Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента сYP3A4 и Р‑гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR ( см разделы «Противопоказания», «Особые указания»), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5‑го типа (ИФДЭ‑5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты ( см ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема саквинавира в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей.
Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать саквинавир и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR.
Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.
Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами.
| Лекарственный препарат и терапевтическая область применения (доза саквинавира, используемая в исследованиях | Взаимодействие | Рекомендации относительно совместного применения |
| Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | ||
| Залцитабин и/или зидовудин | Завершенные исследования, изучающие фармакокинетическое взаимодействие, отсутствуют. Согласно результатам исследований у взрослых пациентов одновременное применение саквинавира (неусиленный режим) в комбинации с залцитабином и/или зидовудином не оказывает влияния на всасывание, распределение и выведение препаратов. | Взаимодействие с залцитабином маловероятно вследствие различных путей метаболизма и выведения. Коррекция дозы не требуется. |
| Диданозин Однократный прием 400 мг (саквинавир/ритонавир 1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель, 8 здоровых добровольцев) | AUC саквинавира ↓ 30% сmax саквинавира ↓ 25% сmin саквинавира ↔ | Изменения не имеют определенной клинической значимости. Коррекции дозы не требуется. |
| Тенофовир 300 мг один раз в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день, 18 ВИЧ-инфицированных пациентов) | AUC саквинавира ↓ 1% сmax саквинавира ↓ 7% | Отсутствует клинически значимое влияние на экспозицию саквинавира. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | ||
| Делавирдин | Взаимодействие с саквинавиром /ритонавиром не изучалось. Информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, данные по эффективности отсутствуют. AUC саквинавира ↑ 348% Согласно предварительным результатам исследований, увеличение «печеночных» трансаминаз наблюдалось у 13% добровольцев в течение первых недель применения комбинации саквинавир/делавирдин (у 6% 3 или 4 степени). | Необходимо тщательно контролировать функцию печени. Одновременный прием только в случае, если потенциальная польза превышает риск. |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1600/200 мг 1 раз в день или саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день (n = 32) или саквинавир/ритонавир 1200/100 мг 1 раз в день) | Саквинавир ↔ Эфавиренз ↔ | Необходимо контролировать функцию печени. |
| Невирапин | Взаимодействие саквинавир/ритонавир не изучалось. Неусиленный режим: AUC саквинавира ↓ 24% AUC невирапина ↔ | Изменения не являются клинически значимыми. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ | ||
| Атазанавир 300 мг 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1600/100 мг 1 раз в день) | AUC саквинавира ↑ 60% сmax саквинавира ↑ 42% AUC ритонавира ↑ 41% сmax ритонавира ↑ 34% Атазанавир ↔ Клинические данные о применении атазанавира в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день отсутствуют. | Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и атазанавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Фосампренавир 700 мг 2 раза в день | AUC саквинавира ↓ 15% сmax саквинавира ↓ 9% сmin саквинавира ↓ 24%, оставалась выше порога терапевтической эффективности. | Коррекции дозы саквинавир/ритонавир не требуется. |
| Индинавир 800 мг 3 раза в день (однократная доза саквинавира 600-1200 мг, 6 здоровых добровольцев) | Прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира. AUC саквинавира ↑ в 4,6-7,2 раза Концентрация индинавира в плазме↔ | Увеличение концентрации индинавира может привести к развитию нефролитиаза. Данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлено. |
| Лопинавир (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день в комбинации с двумя или тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у 32 ВИЧ-инфицированных пациентов) (саквинавир 1000 мг 2 раза в день и фиксированная комбинация лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в день у 45 ВИЧ-инфицированных пациентов) | Ритонавир ↓ (эффективность как усиливающего агента не изменялась) Лопинавир ↔ (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир) | Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении лопинавира/рито
Аналоги и заменители
Рекомендуемые статьи
Блог +443
Люмбаго: причины, симптомы и лечениеЛюмбаго — это не самостоятельное заболевание, а остро возникающий болевой синдром (прострел) в поясничной области. Боль чаще всего вызвана проблемами в позвоночнике и окружающих его мышцах, связках и нервах. Термин «люмбаго» используют для описания внезапной, резкой, часто пульсирующей боли, которая ограничивает движения. 
Блог +313
МРТ органов мошонки и паховые каналы: современные подходы в диагностикеМагнитно-резонансная томография (МРТ) становится всё более важным инструментом в диагностике заболеваний органов мошонки и паховых каналов. Благодаря высокой контрастной чувствительности, мультипланарности и отсутствию ионизирующего излучения, МРТ позволяет получить детальную анатомическую и функциональную картину, что особенно ценно при сложных случаях и при необходимости дифференциальной диагностики. 
Блог +130
КТ мочевого пузыря с контрастированиемВ случае верификации конкрементов мочевого пузыря и мочеиспускательного канала также проводят их дифференциацию с циститом, сужением канала, гиперплазией простаты доброкачественного характера. Часто проводят КТ мочевого пузыря с контрастированием. Это бывает необходимо для диагностики первичных и вторичных опухолей, воспалений и других нарушений. Особенно важна контрастная КТ в выявлении метастатических узлов в мочевом пузыре, которые чаще всего возникают из соседних органов: простаты, прямой кишки, тела и шейки матки, - и которые иногда можно принять за первичные опухолевые процессы. 
Блог +139
Что показывает МРТ слюнных желез - преимущества в выявлении заболеванийМагнитно-резонансная томография — один из точных и высоко результативных способов обследования, который назначают пациентам врачи практически всех медицинских направлений для определения диагноза. При обострении инфекционно-воспалительных заболеваний слюнных желез, их увеличении, возникновении отека и болезненности, врачи нередко назначают МРТ слюнных желез. Магнитно-резонансная томография абсолютно безопасна и не требует специальной подготовки. Существуют рекомендации только для пациентов, которым предстоит пройти обследование с применением контрастного вещества. |
